SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
THÀNH PHỐ CẦN THƠ
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư: cơ chế và các yếu tố nguy cơ
Nghiên cứu do nhóm tác giả Vũ Thị Mai, Trần Ngọc Cầm, Bùi Anh Thông – Bệnh viện Tim mạch Việt Nam, Văn Đức Hạnh - Bệnh viện Bạch Mai, Phan Đình Phong - Phạm Mạnh Hùng - Trường Đại học Y Hà Nội thực hiện.

 Ảnh minh họa.

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (viết tắt là thuyên tắc HKTM, venous thrombolism – VTE) bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (deep vein thrombosis – DVT) và thuyên tắc động mạch phổi (pulmonary embolism – PE). Sự hình thành thuyên tắc HKTM là do sự phối hợp của 3 yếu tố (còn gọi là tam giác Virchow) bao gồm: sự ứ trệ tuần hoàn tĩnh mạch, quá trình rối loạn đông máu gây tăng đông và tổn thương thành mạch. Ung thư có nhiều cơ chế dẫn đến tình trạng tăng đông vì vậy ung thư là yếu tố nguy cơ hình thành huyết khối, mối liên quan chặt chẽ này đã được mô tả bởi Armand Trousseau từ những năm 1865. Các cơ chế tăng đông trong ung thư bao gồm hoạt hóa tiểu cầu, hoạt hóa các yếu tố đông máu, rối loạn các quá trình tiêu sợi huyết bởi nhiều con đường và quá trình di căn. Nghiên cứu chỉ ra khoảng 20 – 30% bệnh nhân ung thư bị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới. Bệnh nhân ung thư có nguy cơ huyết khối cao hơn khoảng từ 4 cho đến 7 lần so với bệnh nhân không ung thư, mặt khác các bệnh nhân ung thư cũng đối diện nguy cơ chảy máu nguy hiểm gấp đôi khi dùng chống đông so với bệnh nhân không bị bệnh này. Theo Shen và Pollak cứ 7 bệnh nhân ung thư nhập viện thì có 1 bệnh nhân có biểu hiện tắc mạch phổi và 60% bệnh nhân nhập viện và tử vong do tắc mạch phổi có ung thư.

Các yếu tố nguy cơ của thuyên tắc HKTM tồn tại ở bệnh nhân ung thư như: hóa trị, xạ trị, bất động… Các tế bào ung thư có khả năng hoạt hóa chuỗi phản ứng đông máu và các yếu tố tăng đông khác, hơn nữa nhiều liệu pháp điều trị ung thư tạo cơ chế bổ sung hình thành huyết khối. Thuyên tắc HKTM là nguyên nhân gây tử vong thứ hai ở bệnh nhân ung thư, sau tử vong do chính ung thư [6]. Trong bài này, chúng tôi sẽ đề cập sâu về cơ chế gây huyết khối do ung thư cũng như bàn luận về các yếu tố nguy cơ hình thành các huyết khối này.

CƠ CHẾ CỦA HUYẾT KHỐI DO UNG THƯ (CANCER-ASSOCIATED THROMBOSIS - CAT)

Huyết khối ở bệnh nhân ung thư bao gồm thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), huyết khối động mạch (arterial thrombosis) và đông máu nội mạc rải rác mạn tính (chronic disseminated intravascular coagulation). Nhiều cơ chế bệnh sinh trong huyết khối do ung thư đã được sáng tỏ dựa vào các nghiên cứu trên các típ bệnh lý ác tính. Trước đây huyết khối do ung thư được cho là sự tương tác của bộ ba Virchow bao gồm rối loạn các yếu tố gây đông máu nội mạc rải rác mạn tính, ứ trệ máu tĩnh mạch, tổn thương thành mạch do đặt catherter tĩnh mạch trung tâm hoặc tổn thương nội mạc bởi hóa trị liệu. Nhưng những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng vi môi trường mạch máu, bao gồm yếu tố mô, tiểu cầu, bạch cầu giải thích phần lớn cho các cơ chế phân tử có khuynh hướng tăng đông trong bệnh lý ung thư.

Cơ chế phân tử làm cho bệnh nhân ung thư có xu hướng xảy ra biến cố thuyên tắc huyết khối chưa thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, một vài cơ chế ở bệnh nhân ung thư có thể kích thích quá trình tăng đông làm tăng biến cố thuyên tắc huyết khối. Có hai cơ chế trực tiếp và gián tiếp đã được nghiên cứu trên ung thư dạ dày và ung thư tụy.

YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA HUYẾT KHỐI DO UNG THƯ

Các yếu tố nguy cơ thuộc về cá thể bệnh nhân

Tuổi

Trong cộng đồng, tỉ lệ thuyên tắc HKTM tăng cấp số nhân theo tuổi [25]. Nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư cho thấy tỉ lệ thuyên tắc HKTM ở bệnh nhân trên 65 tuổi cao hơn rõ rệt so với bệnh nhân trẻ hơn. Tương tự, ở những bệnh nhân được tiến hành phẫu thuật ung thư, tỉ lệ thuyên tắc HKTM tăng ở độ tuổi trên 60 so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn với (OR 2,6; 95% CI 1,2–5,7). Nghiên cứu hồi cứu của Vergati và cộng sự trên các bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất, bệnh nhân trên 70 tuổi có nguy cơ thuyên tắc HKTM cao gấp 2 lần so với bệnh nhân dưới 70 tuổi (11% so với 6%). Khi bệnh nhân tuổi cao, không phân biệt các loại ung thư thì nguy cơ hình thành huyết khối tăng lên bao gồm giảm hoạt động thể lực, tăng bất động, và tình trạng tăng đông hệ thống.

Giới tính

Có ít nghiên cứu phân tích mối liên quan giữa giới tính và nguy cơ thuyên tắc HKTM. Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung thư là nữ có nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cao hơn, trong khi đó bệnh nhân nam có nguy cơ huyết khối động mạch cao hơn. Ngược lại, trong nghiên cứu của tác giả Chew và cộng sự không tìm thấy sự liên quan giữa giới tính và nguy cơ huyết khối.

Chủng tộc

Nghiên cứu hồi cứu tiến hành bởi Khorana và cộng sự, có sự liên quan giữa dân tộc và nguy cơ huyết khối: nguy cơ cao nhất được tìm thấy ở người da đen (5,1%), sau đó là người da trắng và người Tây Ban Nha (4%), tỉ lệ thấp nhất ở người Châu Á Thái Bình Dương (3,3%) tương tự với nghiên cứu của Chew và cộng sự. Tuy nhiên, cũng có những nghiên cứu không ghi nhận sự khác biệt về chủng tộc da đen và da trắng trong tỉ lệ thuyên tắc động mạch phổi và huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới.

Bệnh phối hợp

Nhiều nghiên cứu đã xác định được mối liên quan giữa các bệnh lý đi kèm với sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc mạch. Các bệnh phối hợp như suy thận, bệnh lí hô hấp, tim mạch, béo phì, nhiễm trùng cấp làm tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM ở bệnh nhân ung thư, trong đó nhiễm trùng là yếu tố liên quan chặt chẽ nhất với nguy cơ thuyên tắc HKTM.

Bất động

Bất động làm tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM thông qua cơ chế gây ứ trệ dòng máu tĩnh mạch. Nghiên cứu chỉ ra rằng bất động trên 3 ngày làm tăng đáng kể tỉ lệ thuyên tắc HKTM.

Tiền sử thuyên tắc HKTM

Bệnh nhân có tiền sử thuyên tắc HKTM là một nguy cơ chính của việc tái phát thuyên tắc HKTM. Bệnh nhân ung thư có tiền sử thuyên tắc HKTM có nguy cơ tăng gấp 6 đến 7 lần tái phát thuyên tắc HKTM so với bệnh nhân ung thư không có tiền sử thuyên tắc HKTM trước đây.

Các yếu tố nguy cơ liên quan đến ung thư

Tỷ lệ huyết khối liên quan đến ung thư (CAT) có thể bị ảnh hưởng bởi một số bệnh liên quan đến ung thư, các yếu tố nguy cơ bao gồm vị trí ung thư, giai đoạn, phân loại mô học và thời gian kể từ khi chẩn đoán. Điều quan trọng là khi so sánh tỷ lệ thuyên tắc HKTM giữa các bệnh nhân khác nhau trong y văn thường khó khăn do sự khác biệt về thiết kế nghiên cứu, dân số bệnh nhân, phương pháp thu thập dữ liệu và thời gian theo dõi.

Vị trí ung thư

Vị trí ung thư là một yếu tố nguy cơ của thuyên tắc HKTM. Tuy nhiên nguy cơ thuyên tắc HKTM không giống nhau ở các loại ung thư khác nhau gợi ý có thể có các cơ chế đặc hiệu của từng loại ung thư đóng vai trò trong huyết khối do ung thư. Trong các thử nghiệm lâm sàng hiện tại, ung thư phổ biến nhất liên quan đến thuyên tắc HKTM là ung thư tuyến tiền liệt, đại tràng, phổi và não ở nam giới trong khi ung thư vú, phổi và buồng trứng hay gặp ở nữ giới. Những phát hiện này là phù hợp với báo cáo của Levitan và cộng sự cho thấy ung thư phổi chiếm 21% các trường hợp, ung thư đại tràng chiếm 18% và ung thư tuyến tiền liệt cho 17%. Dường như, các bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến sản xuất chất nhầy thì khả năng hình thành huyết khối cao hơn và hầu hết các loại ung thư thường gặp ở bệnh nhân có thuyên tắc HKTM là những loại phổ biến nhất trong dân số.

Giai đoạn ung thư.

Bệnh nhân ở giai đoạn ung thư tiến triển có nguy cơ hình thành huyết khối cao hơn [1]. Theo nghiên cứu dựa trên dân số Đan Mạch, nguy cơ thuyên tắc HKTM tăng theo giai đoạn ung thư là 2,9%; 2,9%; 7,5% và 17,1% tương ứng với giai đoạn I, II, III, IV. Tương tự, một nghiên cứu quan sát bệnh nhân ung thư đã trải qua phẫu thuật chỉ ra rằng bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển có nguy cơ mắc thuyên tắc HKTM cao hơn. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy những bệnh nhân bị di căn xa có nguy cơ mắc thuyên tắc HKTM cao hơn so với bệnh nhân không có di căn xa. Nghiên cứu này cho thấy nguy cơ tăng gấp 4 lần ở bệnh nhân ung thư không có di căn so với bệnh nhân không ung thư, tăng gấp 58 lần ở những bệnh nhân có khối u di căn xa. Gần đây, dữ liệu từ Nghiên cứu Vienna về Ung thư và Huyết khối so sánh ảnh hưởng của các giai đoạn ung thư tại chỗ, xâm lấn xung quanh và di căn xa đến việc hình thành thuyên tắc HKTM cho thấy nguy cơ thuyên tắc HKTM cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân ung thư xâm lấn xung quanh và di căn xa so với bệnh nhân mắc ung thư tại chỗ.

Mô bệnh học ung thư.

Các phân nhóm mô học của một số loại ung thư có liên quan đến việc tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM. Ví dụ, các phân nhóm mô học của ung thư phổi và buồng trứng cho thấy mức độ khác nhau của tăng nguy cơ mắc bệnh thuyên tắc HKTM, trong khi các phân nhóm mô bệnh học của ung thư đại tràng và ung thư vú thì không dự đoán cho tỷ lệ mắc thuyên tắc HKTM liên quan đến ung thư [36]. Các nghiên cứu đã cho thấy ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ thì nguy cơ gia tăng khi là biểu mô tuyến so với biểu mô tế bào vảy. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng ung thu biểu mô tuyến sản xuất nhầy như là tuyến tụy, phổi và đường tiêu hóa có tỷ lệ mắc thuyên tắc HKTM liên quan đến ung thư cao nhất. Mặt khác, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc thuyên tắc HKTM trong các phân nhóm mô học của ung thư vú và đại tràng. Theo Ahlbrecht và cộng sự theo nghiên cứu Vienna chi ra sự liên quan của phân độ mô bệnh học của tế bào ung thư liên quan với nguy cơ thuyên tắc HKTM. Bệnh nhân có phân độ ung thư G3, G4 tăng 2 lần nguy cơ hình thành thuyên tắc HKTM so với bệnh nhân có phân độ mô bệnh học G1, G2.

Thời gian sau khi được chẩn đoán

Giai đoạn ngay sau khi ung thư được chẩn đoán là giai đoạn có nguy cơ thuyên tắc HKTM cao nhất. Nguyên nhân có thể do có nhiều can thiệp được thực hiện tại thời điểm này như hóa trị làm tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM. Nhiều nghiên cứu cho thấy giai đoạn ngay sau khi chẩn đoán ung thư có nguy cơ thuyên tắc HKTM cao hơn giai đoạn 3 đến 6 tháng đầu sau khi được chẩn đoán, trong khi các nghiên cứu khác chỉ ra guy cơ thuyên tắc HKTM cao nhất trong vòng 1 năm đầu tiên sau chẩn đoán xác định.

Yếu tố nguy cơ liên quan đến điều trị.

Phẫu thuật và nhập viện.

Các bằng chứng ghi nhận được cho thấy nguy cơ thuyên tắc HKTM cao nhất đối với các bệnh nhân được nhập viện cho phẫu thuật hoặc do các bệnh lí cấp tính. Phẫu thuật ung thư có nguy cơ thuyên tắc HKTM tăng gấp 2 lần và nguy cơ tử vong do tắc mạch phổi tăng 3 lần khi so sánh với bệnh nhân không bị ung thư trải qua thủ thuật tương tự. Nhờ các tiến bộ về kĩ thuật phẫu thuật, tăng phục hồi chức năng vận động sau phẫu thuật, cải thiện các biện pháp dự phòng cũng như chăm sóc bệnh nhân sau phẫu thuật, nguy cơ thuyên tắc HKTM đã giảm theo thời gian. Các phẫu thuật tại tầng chậu, bụng và các phẫu thuật chấn thương chỉnh hình chi dưới là các phẫu thuật có nguy cơ thuyên tắc HKTM cao hơn.

Hóa trị

Nghiên cứu của Khorana và cộng sự chỉ ra sự tăng đáng kể nguy cơ thuyên tắc HKTM ở bệnh nhân ung thư sau 12 tháng điều trị hóa chất so với bệnh nhân không bị ung thư. Nhiều loại hóa chất điều trị ung thư liên quan đến nguy cơ hình thành huyết khối. Bằng chứng chỉ ra cisplatin tăng nguy cơ huyết khối được ghi nhận vào năm 1986, không lâu sau khi được FDA chấp thuận năm 1976. Các ca bệnh liên quan đến huyết khối động mạch và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch liên quan đến điều trị cisplatin đều đã được báo cáo. Hóa trị sử dụng cisplatin làm tăng 2 lần biến chứng huyết khối so với hóa trị sử dụng oxaliplatin – phân nhóm hóa chất khác chứa platinum. Các thuốc ức chế miễn dịch và hóa chất gây độc tế bào như L- asparganase, thalidomide, lenalidomide, tamoxifen cùng được báo cáo làm tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM.

Yếu tố ức chế tăng sinh mạch

Tầm quan trọng của sự hình thành mạch trong sự phát triển, xâm lấn và di căn của khối u đã dẫn đến việc sử dụng của các chất ức chế hình thành mạch máu. Bevacizumab là kháng thể đơn dòng kết hợp với VEGF ngăn cản hình thành phức hợp VEGF–VEGFR1 và VEGF–VEGFR2. Tín hiệu cần thiết để hoạt hóa các quá trình tạo mạch máu mới, tăng sinh, di căn và tồn tại của tế bào ung thư không được sinh ra và do đó các quá trình trên đều ngừng lại. Trong khi không có bằng chứng rõ ràng về tác động của Bevacizumab đối với thuyên tắc HKTM, một vài thử nghiệm cho thấy mối liên quan làm tăng nguy cơ huyết khối động mạch so với hóa trị đơn độc. Catheter tĩnh mạch trung tâm.

Huyết khối liên quan đến catheter - CRT là biến chứng gặp ở khoảng 5 đến 30% bệnh nhân, gây hậu quả nghiêm trọng có thể cản trở điều trị truyền hóa chất, truyền chế phẩm máu, và các thuốc đường tĩnh mạch khác, cũng như là nguyên nhân gây tử vong do thuyên tắc động mạch phổi và hội chứng hậu huyết khối.

Kết quả nghiên cứu cho thấy, những hiểu biết mới nhất về các cơ chế phân tử trong những năm gần đây cho chúng ta một cái nhìn mới về thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư – một nguyên nhân gây ra tử vong đứng thứ hai cũng như ảnh hưởng trên quá trình theo dõi lâu dài cho người bệnh. Nhận biết các yếu tố nguy cơ của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở người bệnh đóng vai trò quan trọng trong dự phòng và điều trị. Có rất nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau đã được đề cập cũng như có nhiều thang điểm để đánh giá bệnh nhân đã được phát triển để giúp ích cho các thầy thuốc có chiến lược xử trí nhanh, hiệu quả và giảm khả năng tái phát. Những vấn đề chưa sáng tỏ trong cơ chế bệnh sinh cũng như việc sử dụng các thang điểm để cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ khi dùng chống đông để dự phòng và điều trị sẽ cần nhiều nghiên cứu trong tương lai để mục đích cuối cùng là mang lại lợi ích tốt nhất cho bệnh nhân.

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (viết tắt là thuyên tắc HKTM, venous thrombolism – VTE) bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (deep vein thrombosis – DVT) và thuyên tắc động mạch phổi (pulmonary embolism – PE). Sự hình thành thuyên tắc HKTM là do sự phối hợp của 3 yếu tố (còn gọi là tam giác Virchow) bao gồm: sự ứ trệ tuần hoàn tĩnh mạch, quá trình rối loạn đông máu gây tăng đông và tổn thương thành mạch. Ung thư có nhiều cơ chế dẫn đến tình trạng tăng đông vì vậy ung thư là yếu tố nguy cơ hình thành huyết khối, mối liên quan chặt chẽ này đã được mô tả bởi Armand Trousseau từ những năm 1865. Các cơ chế tăng đông trong ung thư bao gồm hoạt hóa tiểu cầu, hoạt hoá các yếu tố đông máu, rối loạn các quá trình tiêu sợi huyết bởi nhiều con đường và quá trình di căn. Nghiên cứu chỉ ra khoảng 20 – 30% bệnh nhân ung thư bị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới. Bệnh nhân ung thư có nguy cơ huyết khối cao hơn khoảng từ 4 cho đến 7 lần so với bệnh nhân không ung thư, mặt khác các bệnh nhân ung thư cũng đối diện nguy cơ chảy máu nguy hiểm gấp đôi khi dùng chống đông so với bệnh nhân không bị bệnh này. Theo Shen và Pollak cứ 7 bệnh nhân ung thư nhập viện thì có 1 bệnh nhân có biểu hiện tắc mạch phổi và 60% bệnh nhân nhập viện và tử vong do tắc mạch phổi có ung thư.

Các yếu tố nguy cơ của thuyên tắc HKTM tồn tại ở bệnh nhân ung thư như: hóa trị, xạ trị, bất động… Các tế bào ung thư có khả năng hoạt hóa chuỗi phản ứng đông máu và các yếu tố tăng đông khác, hơn nữa nhiều liệu pháp điều trị ung thư tạo cơ chế bổ sung hình thành huyết khối. Thuyên tắc HKTM là nguyên nhân gây tử vong thứ hai ở bệnh nhân ung thư, sau tử vong do chính ung thư. Trong bài này, chúng tôi sẽ đề cập sâu về cơ chế gây huyết khối do ung thư cũng như bàn luận về các yếu tố nguy cơ hình thành các huyết khối này.

CƠ CHẾ CỦA HUYẾT KHỐI DO UNG THƯ (CANCER-ASSOCIATED THROMBOSIS - CAT)

Huyết khối ở bệnh nhân ung thư bao gồm thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), huyết khối động mạch (arterial thrombosis) và đông máu nội mạc rải rác mạn tính (chronic disseminated intravascular coagulation). Nhiều cơ chế bệnh sinh trong huyết khối do ung thư đã được sáng tỏ dựa vào các nghiên cứu trên các típ bệnh lý ác tính. Trước đây huyết khối do ung thư được cho là sự tương tác của bộ ba Virchow bao gồm rối loạn các yếu tố gây đông máu nội mạc rải rác mạn tính, ứ trệ máu tĩnh mạch, tổn thương thành mạch do đặt catherter tĩnh mạch trung tâm hoặc tổn thương nội mạc bởi hóa trị liệu. Nhưng những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng vi môi trường mạch máu, bao gồm yếu tố mô, tiểu cầu, bạch cầu giải thích phần lớn cho các cơ chế phân tử có khuynh hướng tăng đông trong bệnh lý ung thư.

Cơ chế phân tử làm cho bệnh nhân ung thư có xu hướng xảy ra biến cố thuyên tắc huyết khối chưa thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, một vài cơ chế ở bệnh nhân ung thư có thể kích thích quá trình tăng đông làm tăng biến cố thuyên tắc huyết khối. Có hai cơ chế trực tiếp và gián tiếp đã được nghiên cứu trên ung thư dạ dày và ung thư tụy.

YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA HUYẾT KHỐI DO UNG THƯ

Các yếu tố nguy cơ thuộc về cá thể bệnh nhân

Tuổi

Trong cộng đồng, tỉ lệ thuyên tắc HKTM tăng cấp số nhân theo tuổi. Nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư cho thấy tỉ lệ thuyên tắc HKTM ở bệnh nhân trên 65 tuổi cao hơn rõ rệt so với bệnh nhân trẻ hơn. Tương tự, ở những bệnh nhân được tiến hành phẫu thuật ung thư, tỉ lệ thuyên tắc HKTM tăng ở độ tuổi trên 60 so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn với (OR 2,6; 95% CI 1,2–5,7). Nghiên cứu hồi cứu của Vergati và cộng sự trên các bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất, bệnh nhân trên 70 tuổi có nguy cơ thuyên tắc HKTM cao gấp 2 lần so với bệnh nhân dưới 70 tuổi (11% so với 6%). Khi bệnh nhân tuổi cao, không phân biệt các loại ung thư thì nguy cơ hình thành huyết khối tăng lên bao gồm giảm hoạt động thể lực, tăng bất động, và tình trạng tăng đông hệ thống.

Giới tính

Có ít nghiên cứu phân tích mối liên quan giữa giới tính và nguy cơ thuyên tắc HKTM. Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung thư là nữ có nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cao hơn, trong khi đó bệnh nhân nam có nguy cơ huyết khối động mạch cao hơn. Ngược lại, trong nghiên cứu của tác giả Chew và cộng sự không tìm thấy sự liên quan giữa giới tính và nguy cơ huyết khối.

Chủng tộc

Nghiên cứu hồi cứu tiến hành bởi Khorana và cộng sự, có sự liên quan giữa dân tộc và nguy cơ huyết khối: nguy cơ cao nhất được tìm thấy ở người da đen (5,1%), sau đó là người da trắng và người Tây Ban Nha (4%), tỉ lệ thấp nhất ở người Châu Á Thái Bình Dương (3,3%) tương tự với nghiên cứu của Chew và cộng sự. Tuy nhiên, cũng có những nghiên cứu không ghi nhận sự khác biệt về chủng tộc da đen và da trắng trong tỉ lệ thuyên tắc động mạch phổi và huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới.

Bệnh phối hợp

Nhiều nghiên cứu đã xác định được mối liên quan giữa các bệnh lý đi kèm với sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc mạch. Các bệnh phối hợp như suy thận, bệnh lí hô hấp, tim mạch, béo phì, nhiễm trùng cấp làm tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM ở bệnh nhân ung thư, trong đó nhiễm trùng là yếu tố liên quan chặt chẽ nhất với nguy cơ thuyên tắc HKTM.

Bất động

Bất động làm tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM thông qua cơ chế gây ứ trệ dòng máu tĩnh mạch [30]. Nghiên cứu chỉ ra rằng bất động trên 3 ngày làm tăng đáng kể tỉ lệ thuyên tắc HKTM.

Tiền sử thuyên tắc HKTM

Bệnh nhân có tiền sử thuyên tắc HKTM là một nguy cơ chính của việc tái phát thuyên tắc HKTM. Bệnh nhân ung thư có tiền sử thuyên tắc HKTM có nguy cơ tăng gấp 6 đến 7 lần tái phát thuyên tắc HKTM so với bệnh nhân ung thư không có tiền sử thuyên tắc HKTM trước đây.

Các yếu tố nguy cơ liên quan đến ung thư

Tỷ lệ huyết khối liên quan đến ung thư (CAT) có thể bị ảnh hưởng bởi một số bệnh liên quan đến ung thư, các yếu tố nguy cơ bao gồm vị trí ung thư, giai đoạn, phân loại mô học và thời gian kể từ khi chẩn đoán. Điều quan trọng là khi so sánh tỷ lệ thuyên tắc HKTM giữa các bệnh nhân khác nhau trong y văn thường khó khăn do sự khác biệt về thiết kế nghiên cứu, dân số bệnh nhân, phương pháp thu thập dữ liệu và thời gian theo dõi.

Vị trí ung thư

Vị trí ung thư là một yếu tố nguy cơ của thuyên tắc HKTM. Tuy nhiên nguy cơ thuyên tắc HKTM không giống nhau ở các loại ung thư khác nhau gợi ý có thể có các cơ chế đặc hiệu của từng loại ung thư đóng vai trò trong huyết khối do ung thư. Trong các thử nghiệm lâm sàng hiện tại, ung thư phổ biến nhất liên quan đến thuyên tắc HKTM là ung thư tuyến tiền liệt, đại tràng, phổi và não ở nam giới trong khi ung thư vú, phổi và buồng trứng hay gặp ở nữ giới. Những phát hiện này là phù hợp với báo cáo của Levitan và cộng sự cho thấy ung thư phổi chiếm 21% các trường hợp, ung thư đại tràng chiếm 18% và ung thư tuyến tiền liệt cho 17%. Dường như, các bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến sản xuất chất nhầy thì khả năng hình thành huyết khối cao hơn và hầu hết các loại ung thư thường gặp ở bệnh nhân có thuyên tắc HKTM là những loại phổ biến nhất trong dân số.

Giai đoạn ung thư.

Bệnh nhân ở giai đoạn ung thư tiến triển có nguy cơ hình thành huyết khối cao hơn [1]. Theo nghiên cứu dựa trên dân số Đan Mạch [33], nguy cơ thuyên tắc HKTM tăng theo giai đoạn ung thư là 2,9%; 2,9%; 7,5% và 17,1% tương ứng với giai đoạn I, II, III, IV. Tương tự, một nghiên cứu quan sát bệnh nhân ung thư đã trải qua phẫu thuật chỉ ra rằng bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển có nguy cơ mắc thuyên tắc HKTM cao hơn. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy những bệnh nhân bị di căn xa có nguy cơ mắc thuyên tắc HKTM cao hơn so với bệnh nhân không có di căn xa. Nghiên cứu này cho thấy nguy cơ tăng gấp 4 lần ở bệnh nhân ung thư không có di căn so với bệnh nhân không ung thư, tăng gấp 58 lần ở những bệnh nhân có khối u di căn xa. Gần đây, dữ liệu từ Nghiên cứu Vienna về Ung thư và Huyết khối so sánh ảnh hưởng của các giai đoạn ung thư tại chỗ, xâm lấn xung quanh và di căn xa đến việc hình thành thuyên tắc HKTM cho thấy nguy cơ thuyên tắc HKTM cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân ung thư xâm lấn xung quanh và di căn xa so với bệnh nhân mắc ung thư tại chỗ.

Mô bệnh học ung thư.

Các phân nhóm mô học của một số loại ung thư có liên quan đến việc tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM. Ví dụ, các phân nhóm mô học của ung thư phổi và buồng trứng cho thấy mức độ khác nhau của tăng nguy cơ mắc bệnh thuyên tắc HKTM, trong khi các phân nhóm mô bệnh học của ung thư đại tràng và ung thư vú thì không dự đoán cho tỷ lệ mắc thuyên tắc HKTM liên quan đến ung thư [36]. Các nghiên cứu đã cho thấy ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ thì nguy cơ gia tăng khi là biểu mô tuyến so với biểu mô tế bào vảy. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng ung thu biểu mô tuyến sản xuất nhầy như là tuyến tụy, phổi và đường tiêu hóa có tỷ lệ mắc thuyên tắc HKTM liên quan đến ung thư cao nhất [31]. Mặt khác, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc thuyên tắc HKTM trong các phân nhóm mô học của ung thư vú và đại tràng. Theo Ahlbrecht và cộng sự theo nghiên cứu Vienna chi ra sự liên quan của phân độ mô bệnh học của tế bào ung thư liên quan với nguy cơ thuyên tắc HKTM. Bệnh nhân có phân độ ung thư G3, G4 tăng 2 lần nguy cơ hình thành thuyên tắc HKTM so với bệnh nhân có phân độ mô bệnh học G1, G2.

Thời gian sau khi được chẩn đoán

Giai đoạn ngay sau khi ung thư được chẩn đoán là giai đoạn có nguy cơ thuyên tắc HKTM cao nhất. Nguyên nhân có thể do có nhiều can thiệp được thực hiện tại thời điểm này như hóa trị làm tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM. Nhiều nghiên cứu cho thấy giai đoạn ngay sau khi chẩn đoán ung thư có nguy cơ thuyên tắc HKTM cao hơn giai đoạn 3 đến 6 tháng đầu sau khi được chẩn đoán, trong khi các nghiên cứu khác chỉ ra guy cơ thuyên tắc HKTM cao nhất trong vòng 1 năm đầu tiên sau chẩn đoán xác định.

Yếu tố nguy cơ liên quan đến điều trị.

Phẫu thuật và nhập viện.

Các bằng chứng ghi nhận được cho thấy nguy cơ thuyên tắc HKTM cao nhất đối với các bệnh nhân được nhập viện cho phẫu thuật hoặc do các bệnh lí cấp tính. Phẫu thuật ung thư có nguy cơ thuyên tắc HKTM tăng gấp 2 lần và nguy cơ tử vong do tắc mạch phổi tăng 3 lần khi so sánh với bệnh nhân không bị ung thư trải qua thủ thuật tương tự. Nhờ các tiến bộ về kĩ thuật phẫu thuật, tăng phục hồi chức năng vận động sau phẫu thuật, cải thiện các biện pháp dự phòng cũng như chăm sóc bệnh nhân sau phẫu thuật, nguy cơ thuyên tắc HKTM đã giảm theo thời gian. Các phẫu thuật tại tầng chậu, bụng và các phẫu thuật chấn thương chỉnh hình chi dưới là các phẫu thuật có nguy cơ thuyên tắc HKTM cao hơn.

Hóa trị

Nghiên cứu của Khorana và cộng sự chỉ ra sự tăng đáng kể nguy cơ thuyên tắc HKTM ở bệnh nhân ung thư sau 12 tháng điều trị hóa chất so với bệnh nhân không bị ung thư. Nhiều loại hóa chất điều trị ung thư liên quan đến nguy cơ hình thành huyết khối. Bằng chứng chỉ ra cisplatin tăng nguy cơ huyết khối được ghi nhận vào năm 1986, không lâu sau khi được FDA chấp thuận năm 1976. Các ca bệnh liên quan đến huyết khối động mạch và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch liên quan đến điều trị cisplatin đều đã được báo cáo. Hóa trị sử dụng cisplatin làm tăng 2 lần biến chứng huyết khối so với hóa trị sử dụng oxaliplatin – phân nhóm hóa chất khác chứa platinum. Các thuốc ức chế miễn dịch và hóa chất gây độc tế bào như L- asparganase, thalidomide, lenalidomide, tamoxifen cùng được báo cáo làm tăng nguy cơ thuyên tắc HKTM [4].

Yếu tố ức chế tăng sinh mạch

Tầm quan trọng của sự hình thành mạch trong sự phát triển, xâm lấn và di căn của khối u đã dẫn đến việc sử dụng của các chất ức chế hình thành mạch máu. Bevacizumab là kháng thể đơn dòng kết hợp với VEGF ngăn cản hình thành phức hợp VEGF–VEGFR1 và VEGF–VEGFR2. Tín hiệu cần thiết để hoạt hóa các quá trình tạo mạch máu mới, tăng sinh, di căn và tồn tại của tế bào ung thư không được sinh ra và do đó các quá trình trên đều ngừng lại. Trong khi không có bằng chứng rõ ràng về tác động của Bevacizumab đối với thuyên tắc HKTM [46], một vài thử nghiệm cho thấy mối liên quan làm tăng nguy cơ huyết khối động mạch so với hóa trị đơn độc. Catheter tĩnh mạch trung tâm.

Huyết khối liên quan đến catheter - CRT là biến chứng gặp ở khoảng 5 đến 30% bệnh nhân, gây hậu quả nghiêm trọng có thể cản trở điều trị truyền hóa chất, truyền chế phẩm máu, và các thuốc đường tĩnh mạch khác, cũng như là nguyên nhân gây tử vong do thuyên tắc động mạch phổi và hội chứng hậu huyết khối.

Kết quả nghiên cứu cho thấy, những hiểu biết mới nhất về các cơ chế phân tử trong những năm gần đây cho chúng ta một cái nhìn mới về thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư – một nguyên nhân gây ra tử vong đứng thứ hai cũng như ảnh hưởng trên quá trình theo dõi lâu dài cho người bệnh. Nhận biết các yếu tố nguy cơ của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở người bệnh đóng vai trò quan trọng trong dự phòng và điều trị. Có rất nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau đã được đề cập cũng như có nhiều thang điểm để đánh giá bệnh nhân đã được phát triển để giúp ích cho các thầy thuốc có chiến lược xử trí nhanh, hiệu quả và giảm khả năng tái phát. Những vấn đề chưa sáng tỏ trong cơ chế bệnh sinh cũng như việc sử dụng các thang điểm để cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ khi dùng chống đông để dự phòng và điều trị sẽ cần nhiều nghiên cứu trong tương lai để mục đích cuối cùng là mang lại lợi ích tốt nhất cho bệnh nhân.

dtphong

Tạp chí Tim mạch Việt Nam, số 90/2019
Bản quyền @ 2017 thuộc về Sở Khoa học và Công nghệ thành phố Cần Thơ
Địa chỉ: Số 02, Lý Thường kiệt, phường Tân An, quận Ninh Kiều, thành phố Cần Thơ
Điện thoại: 0292.3820674, Fax: 0292.3821471; Email: sokhcn@cantho.gov.vn
Trưởng Ban biên tập: Bà Trần Hoài Phương - Phó Giám đốc Sở Khoa học và Công nghệ thành phố Cần Thơ