Dù verticillin A chỉ khác một số phân tử liên quan ở một vài nguyên tử, cấu trúc phức tạp của nó khiến việc tổng hợp trở nên khó khăn hơn nhiều so với các hợp chất tương tự.

“Giờ đây chúng tôi hiểu rõ hơn rằng những thay đổi cấu trúc rất tinh vi có thể làm gia tăng đáng kể mức độ thách thức trong tổng hợp hóa học,” giáo sư hóa học Mohammad Movassaghi của MIT cho biết. “Hiện nay, chúng tôi không chỉ có thể tiếp cận được hợp chất này lần đầu tiên, hơn 50 năm sau khi nó được phân lập, mà còn có thể tạo ra nhiều biến thể được thiết kế riêng, phục vụ cho các nghiên cứu chuyên sâu hơn.”

Trong các thí nghiệm trên tế bào ung thư người, một dạng biến đổi của verticillin A cho thấy hoạt tính mạnh đối với một loại u não hiếm gặp ở trẻ em có tên là u thần kinh đệm đường giữa lan tỏa (diffuse midline glioma). Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu nhấn mạnh rằng cần thêm nhiều thử nghiệm trước khi có thể đánh giá khả năng ứng dụng lâm sàng.

Thách thức từ hai nguyên tử oxy

Trước đó, nhóm nghiên cứu đã tổng hợp thành công một hợp chất liên quan có tên (+)-11,11′-dideoxyverticillin A. Tuy nhiên, việc tổng hợp verticillin A vẫn là một bài toán nan giải, dù sự khác biệt duy nhất giữa hai phân tử chỉ là sự hiện diện của hai nguyên tử oxy.

Theo Movassaghi, “hai nguyên tử oxy đó làm thu hẹp đáng kể ‘khoảng không’ cho các biến đổi hóa học. Chúng khiến hợp chất trở nên mong manh và nhạy cảm hơn nhiều. Dù chúng tôi đã có nhiều tiến bộ về phương pháp trong nhiều năm, phân tử này vẫn liên tục đặt ra thách thức.”

Cả hai hợp chất verticillin A đều gồm hai mảnh giống hệt nhau, cần được liên kết để tạo thành một phân tử dạng “dimer”. Với phiên bản trước đó, nhóm nghiên cứu thực hiện phản ứng tạo dimer ở giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp, sau đó mới thêm bốn liên kết carbon–lưu huỳnh quan trọng.

Tuy nhiên, khi áp dụng chiến lược tương tự cho verticillin A, họ nhận thấy việc thêm các liên kết carbon–lưu huỳnh ở giai đoạn cuối không tạo ra cấu hình lập thể (stereochemistry) chính xác. Điều này buộc nhóm phải thiết kế lại toàn bộ trình tự tổng hợp.

“Chúng tôi nhận ra rằng thời điểm diễn ra các phản ứng là yếu tố cực kỳ quan trọng. Chúng tôi phải thay đổi đáng kể thứ tự hình thành các liên kết,” Movassaghi cho biết.

Hình minh họa (scitechdaily.com)

Chiến lược tổng hợp mới

Quá trình tổng hợp verticillin A bắt đầu từ một dẫn xuất axit amin gọi là beta-hydroxytryptophan. Sau đó, từng bước một, nhóm nghiên cứu bổ sung nhiều nhóm chức hóa học khác nhau như alcohol, ketone và amide, đồng thời đảm bảo cấu hình lập thể chính xác.

Một nhóm chức chứa hai liên kết carbon–lưu huỳnh cùng một liên kết disulfide được đưa vào từ sớm nhằm kiểm soát cấu trúc không gian của phân tử. Tuy nhiên, các liên kết disulfide rất nhạy cảm nên phải được “che chắn” và bảo vệ dưới dạng sulfide để tránh bị phân hủy trong các phản ứng hóa học tiếp theo. Sau khi hoàn tất phản ứng tạo dimer, các nhóm chứa disulfide mới được tái tạo lại.

Việc tổng hợp thành công verticillin A không chỉ giải quyết một thách thức hóa học tồn tại suốt nửa thế kỷ mà còn mở ra khả năng tạo ra nhiều biến thể mới của hợp chất này. Những nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung đánh giá tiềm năng điều trị ung thư của các dẫn xuất verticillin A, đặc biệt trong điều trị các loại u não khó chữa.

(https://scitechdaily.com/)