Các loại thuốc ức chế các enzyme gọi là tyrosine kinase nằm trong số những liệu pháp điều trị ung thư nhắm trúng đích hiệu quả nhất. Tuy nhiên, chúng thường chỉ có tác dụng với khoảng 40 đến 80 phần trăm số bệnh nhân được kỳ vọng sẽ đáp ứng.

Trong một nghiên cứu mới, các nhà khoa học tại MIT đã tìm ra lý do vì sao những loại thuốc này không hiệu quả trong mọi trường hợp: nhiều khối u đã kích hoạt một con đường sống sót dự phòng giúp chúng tiếp tục phát triển khi con đường mục tiêu bị vô hiệu hóa.

“Điều này dường như đã được ‘lập trình sẵn’ trong tế bào và cung cấp sự kích hoạt cho một con đường sống còn quan trọng trong tế bào ung thư,” Forest White, Giáo sư Kỹ thuật Sinh học Ned C. và Janet C. Rice tại MIT, cho biết. “Con đường này cho phép tế bào kháng lại nhiều loại liệu pháp khác nhau, bao gồm cả hóa trị.”

Ngoài ra, các nhà nghiên cứu phát hiện rằng họ có thể tiêu diệt các tế bào ung thư kháng thuốc bằng cách kết hợp một thuốc ức chế tyrosine kinase với một loại thuốc nhắm vào con đường dự phòng. Các thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành để kiểm tra một sự kết hợp như vậy ở bệnh nhân ung thư phổi.

White là tác giả cao cấp của nghiên cứu, được công bố tuần này trên tạp chí Proceedings of the National Academy of Sciences. Cameron Flower, tiến sĩ (2024), hiện là nghiên cứu sau tiến sĩ tại Dana-Farber Cancer Institute và Boston Children’s Hospital, là tác giả chính của bài báo.

Sự sống sót của khối u

Tyrosine kinase tham gia vào nhiều con đường truyền tín hiệu giúp tế bào nhận thông tin từ môi trường bên ngoài và chuyển hóa thành phản ứng như tăng trưởng hoặc phân chia. Có khoảng 90 loại kinase như vậy trong tế bào người, và nhiều loại trong số đó hoạt động quá mức trong tế bào ung thư.

“Các kinase này rất quan trọng trong việc điều hòa sự phát triển và phân bào của tế bào, và việc chuyển từ trạng thái không phân chia sang phân chia phụ thuộc vào hoạt động của nhiều loại tyrosine kinase khác nhau,” Flower cho biết. “Chúng tôi thấy rất nhiều đột biến và sự biểu hiện quá mức của các kinase này trong tế bào ung thư.”

Các kinase liên quan đến ung thư này bao gồm EGFR và BCR-ABL. Nhiều loại thuốc nhắm vào các kinase này, bao gồm imatinib (Gleevec), đã được phê duyệt để điều trị bệnh bạch cầu và các loại ung thư khác. Tuy nhiên, những loại thuốc này không hiệu quả với tất cả bệnh nhân có khối u biểu hiện quá mức tyrosine kinase — một hiện tượng đã khiến các nhà nghiên cứu ung thư bối rối.

Tỷ lệ thành công thấp hơn kỳ vọng này đã thúc đẩy nhóm MIT nghiên cứu sâu hơn để tìm hiểu vì sao một số khối u không đáp ứng.

Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học đã phân tích sáu dòng tế bào ung thư khác nhau, ban đầu lấy từ bệnh nhân ung thư phổi. Họ chọn hai dòng có đột biến EGFR, hai dòng có đột biến ở kinase MET và hai dòng có đột biến ở kinase ALK. Mỗi cặp bao gồm một dòng đáp ứng tốt với thuốc ức chế tyrosine kinase và một dòng không đáp ứng.

Sử dụng kỹ thuật gọi là phosphoproteomics, các nhà nghiên cứu có thể phân tích các con đường tín hiệu đang hoạt động trong từng tế bào, trước và sau khi điều trị. Kỹ thuật này giúp xác định các protein đã được gắn thêm nhóm phosphate bởi kinase — một quá trình gọi là phosphoryl hóa, có thể kích hoạt hoặc vô hiệu hóa protein mục tiêu.

Phân tích cho thấy các loại thuốc hoạt động đúng như mong đợi trong tất cả các tế bào ung thư. Ngay cả ở các tế bào kháng thuốc, thuốc vẫn vô hiệu hóa được tín hiệu từ kinase mục tiêu. Tuy nhiên, ở các tế bào kháng thuốc, một mạng lưới thay thế đã được kích hoạt sẵn, giúp tế bào sống sót dù có điều trị.

“Ngay cả trước khi bắt đầu liệu pháp, các tế bào đã ở trạng thái vốn dĩ kháng thuốc,” Flower nói.

Mạng lưới sống sót này bao gồm các con đường tín hiệu được điều hòa bởi một nhóm kinase khác gọi là kinase họ SRC. Việc kích hoạt mạng lưới này dường như giúp tế bào ung thư tăng sinh và có thể di chuyển đến các vị trí mới trong cơ thể. Ngoài ung thư phổi, nhóm nghiên cứu cũng phát hiện kinase họ SRC được kích hoạt trong tế bào u hắc tố và u nguyên bào thần kinh đệm — nơi chúng cũng góp phần gây kháng thuốc.

“Vì các chất ức chế kinase SRC cũng là thuốc, nghiên cứu này gợi ý rằng việc kết hợp các thuốc ức chế gen gây ung thư chính với thuốc ức chế SRC có thể giúp nhiều bệnh nhân hơn được hưởng lợi. Chiến lược này đáng được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng mới,” Benjamin Neel, giáo sư y học tại NYU Grossman School of Medicine (không tham gia nghiên cứu), nhận định.

Những phát hiện này cũng có thể giải thích vì sao một số bệnh nhân ban đầu đáp ứng với thuốc ức chế tyrosine kinase nhưng sau đó khối u tái phát; các tế bào có thể kích hoạt con đường sống sót này sau một thời gian điều trị.

Chống lại tình trạng kháng thuốc

Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện rằng việc điều trị các tế bào kháng thuốc bằng cả thuốc ức chế tyrosine kinase và thuốc ức chế kinase họ SRC làm tăng đáng kể tỷ lệ chết của tế bào. Tình cờ, một thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để kiểm tra sự kết hợp giữa thuốc ức chế tyrosine kinase osmertinib và thuốc ức chế SRC ở bệnh nhân ung thư phổi. Nhóm MIT hy vọng sẽ hợp tác với công ty dược để thực hiện thử nghiệm tương tự ở bệnh nhân ung thư tụy.

Các nhà nghiên cứu cũng cho thấy họ có thể sử dụng phosphoproteomics để phân tích mẫu sinh thiết bệnh nhân nhằm xác định tế bào nào đã kích hoạt sẵn con đường SRC.

“Chúng tôi theo dõi các thử nghiệm lâm sàng này và xem bệnh nhân đáp ứng ra sao với các liệu pháp kết hợp. Tôi tin rằng phosphoproteomics tyrosine có tiềm năng định hướng các quyết định điều trị lâm sàng trong tương lai,” White nói.

Liệu pháp này cũng có thể hữu ích cho những bệnh nhân có khối u ban đầu nhạy với thuốc ức chế tyrosine kinase nhưng sau đó trở nên kháng thuốc bằng cách kích hoạt con đường SRC.

“Trong số các tế bào nhạy thuốc, một số có thể tăng cường con đường sống sót này và tiếp tục tồn tại - đó có thể là phần bệnh còn sót lại sau điều trị,” White cho biết. “Một hướng đi thú vị là liệu chúng ta có thể cải thiện liệu pháp cho gần như tất cả bệnh nhân, bất kể khối u của họ có kháng thuốc bẩm sinh hay thích nghi hay không?”

Nghiên cứu được tài trợ bởi Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ và Trung tâm Y học Ung thư Chính xác của MIT.