Trong gan, axit mật lưu thông qua những ống dẫn nhỏ được lót bởi các tế bào biểu mô đường mật (BECs). Đây là “hàng rào bảo vệ” giúp duy trì cấu trúc và cân bằng của gan. Khi hàng rào này bị phá vỡ, axit mật tràn ra mô xung quanh, kích thích quá trình tạo sẹo dẫn đến xơ gan và cuối cùng là xơ gan giai đoạn nặng (cirrhosis).

Các nhà khoa học tại CNIO đã làm sáng tỏ sự “đối thoại phân tử” cho phép BECs thực hiện vai trò bảo vệ. Trọng tâm của quá trình này là sự phối hợp giữa thụ thể FXR và tín hiệu YAP. YAP hoạt động như một cảm biến, giúp tế bào thích nghi với môi trường vi mô.

Qua nghiên cứu trên chuột, mẫu mô người và mô hình tính toán, nhóm nghiên cứu chứng minh rằng BECs sử dụng FXR để kích hoạt YAP, từ đó tăng cường kết dính giữa các tế bào, giữ cho ống dẫn mật nguyên vẹn và ngăn rò rỉ axit mật. Nếu cơ chế này bị gián đoạn, axit mật sẽ kích hoạt các tế bào hình sao, thúc đẩy quá trình xơ hóa lan rộng khắp gan.

Khi FXR hoặc YAP bị “tắt” trong BECs của chuột, các tế bào mất đi đặc tính biểu mô, kích hoạt β-catenin và biến đổi theo hướng trung mô. Hệ thống ống dẫn phát triển hỗn loạn, đẩy nhanh tiến trình từ xơ gan sang xơ gan giai đoạn cuối. Trong các mẫu mô người, sự suy giảm tín hiệu FXR–YAP cũng phản ánh mức độ nghiêm trọng của tình trạng xơ gan.

Ông Nabil Djouder, trưởng nhóm nghiên cứu tại CNIO, nhấn mạnh: “Hiểu biết này giúp chúng ta xây dựng các phương pháp sàng lọc để lựa chọn bệnh nhân phù hợp với thuốc nhắm trúng đích. Việc nắm rõ phản ứng của từng loại tế bào gan sẽ giúp tối ưu hóa điều trị và hạn chế tác dụng phụ.”

Tuy nhiên, kết quả cũng cảnh báo về sự phức tạp trong điều trị: thuốc obeticholic acid (chất chủ vận FXR) làm tình trạng xơ gan nặng hơn ở những con chuột thiếu FXR, cho thấy phản ứng thuốc trong gan bệnh lý không hề đơn giản.

Các nhà nghiên cứu cũng đưa ra cách nhìn mới: axit mật không chỉ là tác nhân gây hại mà còn là “người thầy” buộc BECs thay đổi để bảo vệ gan. Đây là nghịch lý sinh học – cùng một phân tử vừa có thể gây tổn thương, vừa có thể kích hoạt cơ chế phòng vệ.

Paula Sánchez, tác giả chính của nghiên cứu, khẳng định: “BECs là những điều phối viên tích cực của sức khỏe gan. Bằng cách kiểm soát tín hiệu FXR–YAP, chúng tạo nên hàng rào ngăn rò rỉ axit mật và ngăn ngừa xơ gan. Phát hiện này mở đường cho các liệu pháp an toàn và chính xác hơn.”

Nghiên cứu này không chỉ thay đổi cách chúng ta hiểu về vai trò của đường mật, mà còn đặt nền móng cho những chiến lược điều trị mới trong tương lai, giúp ngăn chặn tiến trình xơ gan và bảo vệ sức khỏe gan.