Trong hai nghiên cứu mới, các nhà khoa học tại Viện MIND thuộc UC Davis đã làm sáng tỏ cách một nhóm hóa chất đã bị cấm từ lâu, gọi là polychlorinated biphenyls (PCBs), ảnh hưởng đến hoạt động di truyền. Nghiên cứu giúp giải thích cách các hệ sinh học phản ứng với những phơi nhiễm này, bao gồm các khác biệt quan trọng giữa nam và nữ.

“PCBs đã bị cấm từ những năm 1970 nhưng vẫn còn tồn tại xung quanh chúng ta,” Janine LaSalle, giáo sư tại Khoa Vi sinh Y học và Miễn dịch học, đồng thời là tác giả chính của cả hai nghiên cứu, cho biết. “Nồng độ PCB trong môi trường đang giảm, nhưng điều đáng ngạc nhiên là mức phơi nhiễm thấp không phải lúc nào cũng ít nguy hiểm hơn. Nồng độ hóa chất cao hơn có thể kích hoạt cơ thể bật các cơ chế sửa chữa DNA và các con đường liên quan đến stress. Tuy nhiên, mức thấp hơn có thể ‘lọt qua’ hệ thống cảnh báo của cơ thể và gây ra các tác động lâu dài.”

LaSalle và các cộng sự sử dụng PCBs như một “lăng kính” để hiểu rõ hơn về sinh học phát triển. Bài báo thứ nhất nghiên cứu lý do tại sao bé gái dường như phản ứng khác với bé trai trước một số yếu tố môi trường và di truyền liên quan đến các rối loạn phát triển thần kinh. Bài thứ hai phân tích vai trò kết hợp của gen MECP2 và PCBs trong hội chứng Rett.

Kết hợp lại, hai nghiên cứu cung cấp một bức tranh chi tiết hơn về cách PCBs ảnh hưởng đến biểu hiện gen và cách cơ thể phản ứng.

“Có những khác biệt giới tính đã được ghi nhận rõ trong nhiều rối loạn phát triển thần kinh, nhưng cơ chế sinh học vẫn chưa được hiểu rõ. Nghiên cứu này cho thấy các phản ứng di truyền và biểu sinh đối với PCBs khác nhau giữa nam và nữ, góp phần tạo nên những khác biệt đó.”

Cơ chế bảo vệ của nhiễm sắc thể X

Phần lớn nghiên cứu này dựa trên dự án MARBLES của Viện MIND. Đây là nghiên cứu dài hạn theo dõi phụ nữ mang thai đã có con mắc tự kỷ. Các nghiên cứu cho thấy những em nhỏ sinh sau trong gia đình này có nguy cơ cao hơn mắc tự kỷ và các rối loạn phát triển thần kinh khác.

Một trong những phát hiện của MARBLES là bé gái biểu hiện các đặc điểm liên quan đến tự kỷ và các rối loạn phát triển thần kinh khác theo cách khác với bé trai, dù có mức phơi nhiễm di truyền hoặc môi trường tương tự. Một nghiên cứu hiện tại, được công bố trên tạp chí Genome Biology, đã đi sâu hơn để xác định cơ chế này trên mô hình chuột đực và cái.

Nhóm nghiên cứu phát hiện rằng PCBs làm thay đổi nhiều gen, và tác động này phụ thuộc mạnh vào giới tính của mô hình động vật. Khi phân tích dữ liệu theo giới tính, họ nhận thấy sự khác biệt lớn giữa nam và nữ — đến mức nhiều gen thay đổi theo hướng ngược nhau khi phản ứng với PCBs.

Nghiên cứu sâu hơn dẫn họ đến nhiễm sắc thể X ở nữ, cụ thể là một gen gọi là XIST. Chức năng chính của gen này là “tắt” một trong hai nhiễm sắc thể X ở nữ (giống như nam, nữ cũng chỉ có một nhiễm sắc thể X hoạt động về mặt biểu hiện gen). Tuy nhiên, XIST còn có một vai trò quan trọng khác.

“Lượng XIST được tạo ra trong não thay đổi ở nữ khi tiếp xúc với PCBs,” LaSalle cho biết. “Vì vậy, ngoài việc bất hoạt một nhiễm sắc thể X, nó còn có thể đóng vai trò bảo vệ chống lại PCBs và có thể cả các độc tố khác. Đây là cơ chế bảo vệ mà nam giới không có.”

Tầm quan trọng của axit folic

Nghiên cứu cũng tái khẳng định khả năng bảo vệ của axit folic. Đây là một vitamin nhóm B đã được bổ sung vào thực phẩm trong nhiều thập kỷ nhằm ngăn ngừa dị tật ống thần kinh như nứt đốt sống, nhưng có thể mang lại lợi ích bổ sung khác. MARBLES và các nghiên cứu khác cho thấy việc bổ sung axit folic có liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ trẻ mắc tự kỷ và các rối loạn phát triển thần kinh.

Ngoài việc làm rõ vai trò bảo vệ của XIST, nghiên cứu trên Genome Biology còn cho thấy axit folic có thể làm giảm tác động có hại của việc phơi nhiễm PCBs, đặc biệt ở phụ nữ. Cụ thể, axit folic giúp duy trì biểu hiện gen khỏe mạnh.

“Việc bổ sung axit folic trước khi mang thai và trong giai đoạn đầu thai kỳ đã được chứng minh giúp giảm nguy cơ tự kỷ khoảng một nửa,” Rebecca Schmidt, giáo sư Khoa Khoa học Y tế Công cộng và Viện MIND, đồng tác giả nghiên cứu, cho biết. “Ngoài ra, nghiên cứu cho thấy axit folic cũng làm giảm nguy cơ tự kỷ liên quan đến phơi nhiễm các chất ô nhiễm như thuốc trừ sâu. Nghiên cứu này chỉ ra những thay đổi ở cấp độ bộ gen có thể đứng sau các kết quả đó.”

PCBs và hội chứng Rett

Bài báo thứ hai, đăng trên tạp chí iScience, xem xét mối quan hệ giữa PCBs và gen MECP2, một gen bị biến đổi trong hội chứng Rett, tự kỷ và các rối loạn thần kinh khác.

Hội chứng Rett là một rối loạn phát triển thần kinh hiếm gặp, chủ yếu ảnh hưởng đến nữ giới. Nguyên nhân là do đột biến gen MECP2 trên nhiễm sắc thể X. Hội chứng này có thể gây ra nhiều triệu chứng như suy giảm vận động tay, khó thở, mất khả năng nói và co giật.

Hội chứng Rett có ảnh hưởng đặc biệt đến não bộ nữ giới. Do tác động của XIST, các tế bào của bệnh nhân biểu hiện cả gen MECP2 bình thường và gen bị biến đổi, và hai loại này “đối kháng” nhau. Trong các rối loạn phát triển thần kinh liên quan đến nhiễm sắc thể X khác, các tế bào bình thường thường có vai trò bảo vệ, nhưng điều này không đúng với hội chứng Rett. Thay vào đó, các tế bào bị biến đổi làm gián đoạn các tế bào lân cận, dần làm suy yếu các tế bào bình thường. Điều này có thể giải thích vì sao các bé gái mắc Rett ban đầu phát triển bình thường nhưng sau đó lại thoái triển.

“Chúng tôi thấy trong các mô hình có sự dao động trong biểu hiện gen của tế bào, gần giống như chúng đang ‘lên xuống’ như bập bênh,” LaSalle nói. “Những tín hiệu mâu thuẫn khiến chúng không thể đạt được trạng thái cân bằng (homeostasis).”

Việc phơi nhiễm PCBs làm tình hình trở nên phức tạp hơn, và có thể không hoàn toàn tiêu cực. PCBs chia sẻ nhiều con đường chức năng với đột biến MECP2 và có thể làm thay đổi một số tác động liên quan đến gen bị biến đổi này.

“Các tác động môi trường từ PCBs và các ảnh hưởng di truyền từ biến thể MECP2 đang tác động lên các cơ chế tương tự, và có thể vừa triệt tiêu vừa khuếch đại lẫn nhau,” LaSalle giải thích. “Việc phơi nhiễm PCBs có thể giúp các tế bào bình thường cố gắng đạt được trạng thái cân bằng, đây là một mối quan hệ thú vị cần được nghiên cứu thêm.”