Các nhà nghiên cứu tại The University of Texas MD Anderson Cancer Center đã phát triển một phương pháp chụp ảnh mới, gọi là RF-SIRF, cho phép phát hiện và lập bản đồ định lượng các “chạc sao chép DNA đảo ngược” (reversed DNA replication forks) với độ phân giải đến từng tế bào. Kết quả cũng cho thấy một “mã biểu sinh” đặc trưng liên quan đến stress trong quá trình sao chép DNA, có thể được nghiên cứu thêm để hiểu rõ cơ chế ổn định bộ gen, lão hóa và phản ứng điều trị.

Nghiên cứu được công bố trên Nature Communications, do tiến sĩ Katharina Schlacher dẫn dắt.

“Bằng cách ghi lại các chạc sao chép DNA đảo ngược trong bối cảnh không gian–thời gian của chúng, phương pháp mới của chúng tôi có thể xác định các dấu hiệu biểu sinh đặc hiệu theo vị trí,” Schlacher cho biết. “Công nghệ này mở ra một góc nhìn độc đáo, giúp các nhà khoa học giải mã động học stress sao chép DNA đặc trưng của ung thư và mối liên hệ của nó với viêm và các chương trình phiên mã — một bước tiến lớn trong ung thư học chính xác.”

Chạc sao chép DNA đảo ngược là gì và vì sao quan trọng?

Quá trình sao chép DNA diễn ra tại các “chạc sao chép” (replication forks), nơi chuỗi xoắn kép được tách ra để tạo các sợi DNA mới. Tuy nhiên, các chạc này có thể bị sụp đổ do nhiều tác nhân gây stress như tổn thương DNA, lão hóa, bệnh tật hoặc điều trị ung thư.

Để bảo vệ bộ gen khỏi sự bất ổn, tế bào có thể “đảo ngược” chạc sao chép, tạo thành cấu trúc bốn nhánh giúp tạm dừng quá trình sao chép. Điều này cho phép tế bào xử lý tổn thương và tránh hình thành các đứt gãy DNA hai sợi.

Mặc dù cơ chế này có lợi trong nhiều trường hợp, nó cũng có thể gây hại ở những người mang nền tảng di truyền nhất định — chẳng hạn như tế bào thiếu khả năng bảo vệ chạc sao chép do đột biến BRCA1/2 — vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến độ nhạy và phản ứng của tế bào với các liệu pháp như hóa trị và miễn dịch trị liệu.

Dù đã được nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, các chạc đảo ngược vẫn thiếu công cụ đủ mạnh và độ phân giải cao để quan sát trực tiếp trong tế bào sống. Điều này đã thúc đẩy nhóm của Schlacher phát triển RF-SIRF — một phương pháp định lượng tận dụng cấu trúc bốn nhánh đặc trưng để lập bản đồ ở cấp độ từng tế bào.

Ý nghĩa của công cụ RF-SIRF

RF-SIRF cho phép các nhà khoa học nghiên cứu chạc sao chép đảo ngược ngay trong môi trường tự nhiên của tế bào, bao gồm vị trí, thời điểm, hình học cấu trúc và tương tác protein.

Đặc biệt, nghiên cứu cho thấy các chạc đảo ngược mang một “mã biểu sinh” riêng biệt, đặc trưng cho stress, khác với các tín hiệu biểu sinh trong quá trình biểu hiện gen bình thường.

Những tín hiệu này thu hút các protein phản ứng với stress DNA đến các chạc bị dừng, mở ra cách hiểu mới về cách tế bào ưu tiên xử lý stress và giúp xác định các mục tiêu điều trị ung thư tiềm năng.

“Việc vượt qua khả năng kháng điều trị vẫn là một trong những mục tiêu lớn nhất trong điều trị ung thư,” Schlacher nói. “Trong nhiều năm, chúng ta đã biết rằng các chạc đảo ngược ảnh hưởng đến kết quả điều trị ở các tế bào ung thư có đột biến BRCA. Giờ đây, chúng ta có thể trực tiếp nghiên cứu các cấu trúc DNA bí ẩn này ở cấp độ từng tế bào, giúp quan sát toàn diện các cơ chế kháng thuốc và viêm, đồng thời thử nghiệm các liệu pháp nhằm vượt qua sự kháng này ở cấp độ phân tử.”