Nội dung chính của đề tài là nghiên cứu phản ứng “one-pot” tổng hợp liên tục diketon 2 và celecoxib trong mô hình bình phản ứng khuẩy. Một số thông số của phản ứng tạo diketon đã được khảo sát trong đề tài cấp cơ sở khi sử dụng dung môi toluene. Tuy nhiên toluene lại không thích hợp khi tiến hành phản ứng ngưng tụ giữa diketon và 4-SAPH.HCL vì 4-SAPH.HCL chỉ tan trong một số dung môi phân cực. Nghiên cứu phản ứng tổng hợp liên tục diketon 2 đi từ 4-methylacet và ester của axit trìluoroacetic trong mô hình phản ứng dòng chảy liên tục. Khảo sát phản ứng ngưng tụ liên tục giữa diketon 2 và sulfonamide phenylhydrazin hydrocholorid (4-SAPH.HCL). Hoàn thiện qui trình tinh chế celecoxib bằng phương pháp kết tinh. Nghiên cứu, xác định cấu trúc tinh thể thu được trong các trường hợp khảo sát. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm celecoxib tương đương tiêu chuẩn quốc tế. Xây dựng qui trình liên tục tổng hợp celecoxib qui mô 500g/mẻ. Xây dựng qui trình tinh chế celecoxib qui mô 500g/mẻ. Nghiên cứu thử độc tính cấp, độc tính bán trường diễn của celecoxib. Nghiên cứu độ ổn định của celecoxib >2 năm. Theo dõi đánh giá độ ổn định của celecoxib theo phương pháp lão hóa cấp tốc, tiến hành tại viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương.

Việc áp dụng các nguyên tắc cấu tạo của thiết bị phản ứng dòng liên tục (Plug Flow Reactor). Xác định cấu trúc các sản phẩm trung gian, sản phẩm cuối và kiểm nghiệm. Và các phương pháp xác định độc tính cấp, phương pháp các định độc tính bán trường diễn, đề tài đã thu được những kết quả sau:

- Đã nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp liên tục và tinh chế celecoxib quy mô 0,5 kg/mẻ, đạt hiệu suất tổng hợp + tinh chế >56%, trong đó hiệu suất tổng hợp >80%.

- Nghiên cứu thành công quy trình tinh chế celecoxib quy mô 0,5kg/mẻ, đạt hiệu suất 75%-80%, đạt chất lượng tương đương chất lượng tiêu chuẩn cơ sở đang lưu hành trên thị trường.

- Tổng hợp 2kg celecoxib đạt tiêu chuẩn cơ sở tương đương tiêu chuẩn của AARTI: hàm lượng >99,5% celecoxib; tổng tạp chất <0,5%.

- Xác định được độc tính cấp của celecoxib LD50 là (26,04 ± 0,63) g mẫu thử/kg chuột.

- Đã xác định độc tính bán trường diễn của celecoxib ở 2 mức liều thử nghiệm là 24,8 mg/kg thỏ (tương đương với mức liều dự kiến cho người là 400 mg/người 50 kg/ngày) và 74,4 mg/kg thỏ (cao gấp 3 lần liều dự kiến cho người), kết quả cho thấy giữa và sau thí nghiệm không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm chứng và 2 nhóm thử.

- Đã đăng 02 bài báo trên tạp chí Hóa học và góp phần đào tạo 01 thạc sĩ.

Việc thực hiện đề tài đã đóng góp thêm tri thức và qui trình công nghệ mới theo các định hướng phát triển của công nghiệp Hóa dược Việt Nam như đã vạch ra trong Chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển công nghiệp Hóa dược đến năm 2020 của Thủ tướng Chính phủ. Giúp các cán bộ khoa học có cơ hội tích lũy thêm kinh nghiệm vận dụng các kiến thức khoa học cơ bản vào thực hiện một nhiệm vụ khoa học công nghệ cụ thể của đời sống đem lại nhiều lợi ích thiết thực. Với việc sản xuất được celecoxib tại Việt Nam đã mở ra cơ hội lớn để người bệnh có thể sử dụng các sản phẩm celecoxib với giá thành hợp lý hơn và mang đến một hướng điều trị mới hiệu quả hơn cho người bệnh.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo KQNC Đề tài số đăng ký là 11621/2015 tại CụcThông tin KH&CN Quốc gia./.