TS. Trần Lê Sơn và ThS. Nguyễn Văn Thiện Chí tại Hội nghị Y khoa toàn cầu ASCO (Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ) diễn ra tại Yokohama, Nhật Bản, vào đầu tháng tám. Nghiên cứu SPOT-MAS - công nghệ phân tích ctDNA nhằm hỗ trợ tầm soát và phát hiện sớm đa ung thư - là một trong bốn nghiên cứu xuất sắc được trình bày tại buổi họp báo chính thức ASCO Breakthrough 2023. Ảnh: Gene Solutions

Ung thư đang trở thành cơn ác mộng trên toàn thế giới. Đây là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu, với gần 10 triệu ca tử vong vào năm 2020, tức gần 1/6 số ca tử vong. Các bệnh ung thư phổ biến nhất là ung thư vú, phổi, ruột kết, trực tràng và tuyến tiền liệt.

Căn bệnh không chỉ hành hạ cơ thể bệnh nhân, mà còn khiến gia đình lâm vào cảnh kiệt quệ, nợ nần vì phải xoay sở chi phí điều trị dù cơ hội sống của bệnh nhân vô cùng mỏng manh. Từ lâu, các nhà khoa học đã chỉ ra rằng việc phát hiện bệnh ung thư ở giai đoạn đầu có thể cải thiện đáng kể cơ hội sống sót của bệnh nhân. Chẩn đoán sớm sẽ giúp bác sĩ áp dụng các phương pháp điều trị hiệu quả hơn, tránh được sự lan rộng của tế bào ung thư và giảm thiểu tác động phụ từ việc điều trị.

Bên cạnh những phương pháp chẩn đoán ung thư truyền thống như chẩn đoán hình ảnh (nội soi, siêu âm, X-quang..), chẩn đoán giải phẫu bệnh qua sinh thiết khối u; phương pháp sinh thiết lỏng đang trở thành một xu hướng mới trong lĩnh vực chẩn đoán sớm ung thư.

Theo nhiều nghiên cứu, khi tế bào ung thư phát triển và chết đi, chúng sẽ thải loại những tế bào thừa, các đoạn DNA vào dòng máu người bệnh và tuần hoàn trong cơ thể. Các DNA này được gọi là DNA khối u lưu hành tự do (ctDNA), chúng là dấu vết di truyền đặc trưng của tế bào ung thư. Với phương pháp sinh thiết lỏng, bác sĩ sẽ lấy của bệnh nhân một lượng máu nhất định sau đó giải mã và phân tích ctDNA để xác định đột biến từ khối u, cơ quan phát sinh khối u, dự báo khả năng đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh.​

Phương pháp phân tích ctDNA giúp chẩn đoán, sàng lọc ung thư, theo dõi quá trình điều trị của bệnh nhân, chọn lựa thuốc điều trị đích. Sinh thiết lỏng đảm bảo an toàn cho bệnh nhân qua việc chỉ cần lấy mẫu máu để chẩn bệnh mà không phải thực hiện các kỹ thuật xâm lấn như sinh thiết mô. Nhờ những ưu điểm này, năm 2016, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận sử dụng sinh thiết lỏng trong chẩn đoán ung thư phổi.

Như vậy, ctDNA đã trở thành một dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn giúp phát hiện ung thư giai đoạn đầu vì nó mang các biến đổi di truyền và biểu sinh từ DNA khối u ban đầu. Bằng cách phát hiện ctDNA đặc trưng của tế bào ung thư trong cơ thể người, chúng ta có thể phát hiện sớm người đó mắc ung thư hay không. Một trong những điểm đáng chú ý khác của phương pháp này, đó là khi phân tích các đặc điểm của ctDNA ấy, ta xác định được đó là loại ung thư gì.

Tuy nhiên, các xét nghiệm hiện tại vẫn chưa đảm bảo được tính chính xác trong việc phân loại nguồn gốc DNA khối u và đôi khi đòi hỏi phải giải trình tự gene chuyên sâu với mức chi phí đắt đỏ - chưa phù hợp khi áp dụng vào trong tầm soát diện rộng. “Mặc dù xét nghiệm ctDNA có tiềm năng to lớn, nhưng vẫn còn một số thách thức cần phải giải quyết nếu muốn áp dụng hiệu quả trong lâm sàng và đưa phương pháp này trở thành phương pháp dễ tiếp cận cho người dân nói chung”, ThS. Nguyễn Văn Thiện Chí, thành viên nhóm nghiên cứu thuộc Viện Di truyền Y học - Gene Solutions, giải thích trong thông cáo báo chí của eLife1.

Một trong những thách thức lớn nhất đó là nồng độ ctDNA của bệnh nhân ung thư giai đoạn đầu rất thấp so với nồng độ DNA lưu hành tự do trong máu, nhưng còn thấp hơn khi ở trong giai đoạn sớm, do vậy việc phát hiện các đột biến trên các đoạn ctDNA đích còn gặp nhiều khó khăn. Bên cạnh đó, mức độ đa dạng của ctDNA từ các loại, loại phụ và giai đoạn ung thư khác nhau cũng là một thách thức lớn khiến các nhà khoa học khó xác định loại ung thư.

Được thành lập vào năm 2017 tại TP.HCM, startup công nghệ gene Gene Solutions đã xác định những thách thức trên là bài toán buộc phải giải nếu muốn đưa ctDNA trở thành phương pháp phổ biến, dễ tiếp cận với chi phí hợp lý cho người dân trong nước.

Thông thường, các nhà khoa học sẽ phân tích những đặc tính khác nhau của ctDNA để phát hiện sớm ung thư - nhưng những phương pháp này mất nhiều thời gian và tốn kém. Các nhà khoa học tại Gene Solutions nhận thấy việc phát triển một phương pháp tiếp cận đa phương thức, sử dụng một số đặc tính của ctDNA để phát hiện và xác định vị trí ung thư chỉ từ một xét nghiệm sàng lọc duy nhất, sẽ là hướng đi phù hợp.

Họ đã công bố công trình nghiên cứu về mô hình phân tích đa phương thức nhằm phát hiện sớm ung thư với tiêu đề “Multimodal analysis of methylomics and fragmentomics in plasma cell-free DNA for multi-cancer early detection and localization” trên tạp chí khoa học eLife.

Nghiên cứu được ban biên tập eLife mô tả là một nghiên cứu có giá trị, đưa ra đánh giá toàn diện về mô hình dự đoán mới để phát hiện ung thư và xác định nguồn gốc khối u. “Các tác giả cung cấp bằng chứng chắc chắn và đưa ra những thông tin chuyên sâu về cơ chế phát hiện sớm ung thư bằng các phương pháp không xâm lấn [...]”, ban biên tập cho biết.

Phân tích “nhiều trong một”

Làm thế nào để các nhà nghiên cứu xác định được đặc tính của ung thư chỉ từ một xét nghiệm sàng lọc ctDNA duy nhất?

Cụ thể, họ đã phát triển một phương pháp có tên là SPOT-MAS (Sàng lọc sự hiện diện của khối u bằng quá trình Methyl hóa và kích thước DNA) với khả năng giải trình tự gene ở độ phủ sâu ở vùng mục tiêu kết hợp với độ phủ thấp trên toàn bộ hệ gene. Điều này giúp họ xác định các kiểu biến đổi methyl hóa, số lượng bản sao DNA, kích thước của các đoạn ctDNA và mô-típ trình tự ở cuối các đoạn – tất cả đều là dấu hiệu phân tử đặc trưng của DNA khối u so với DNA khỏe mạnh.

Startup này cho biết2 các nhà khoa học đã ứng dụng mô hình học máy (ensemle stacking) để kết hợp nhiều đặc trưng của ctDNA nhằm phát hiện các trường hợp có ctDNA trong máu. Nhóm đã lấy mẫu phân tích của 738 bệnh nhân mắc các loại ung thư: gan, vú, phổi, dạ dày, đại trực tràng, cùng số lượng mẫu từ 1.550 người hoàn toàn khỏe mạnh. Sau đó, họ sử dụng mô hình học máy để phân tích bộ dữ liệu về đặc trưng của ctDNA của các nhóm mẫu này để xác định sự hiện diện của ctDNA trong máu và chỉ ra nguồn gốc cơ quan của ctDNA. Sau đó, họ tiếp tục thử nghiệm phương pháp này trên một nhóm khác gồm 239 bệnh nhân và 474 người khỏe mạnh để đưa ra đánh giá về mức độ hoạt động của phương pháp này trong việc phát hiện ung thư và phân loại chúng.

Kết quả, SPOT-MAS đã phát hiện 73% trường hợp ung thư với độ chính xác là 97% chỉ bằng cách giải trình tự gene ở độ phủ sâu ở vùng mục tiêu kết hợp với độ phủ thấp. Hơn nữa, xét nghiệm còn dự đoán nguồn gốc khối u với độ chính xác 70%. Trong quá trình áp dụng, các nhà khoa học đã nhận ra rằng việc ứng dụng mô hình phân tích đa tính năng hiệu quả hơn rất nhiều so với các mô hình đơn lẻ, chỉ sử dụng một trong các tính năng - chẳng hạn như chỉ tập trung vào số lượng bản sao DNA.

Phương pháp này phát huy hiệu quả nhất trong việc phát hiện ung thư gan với độ chính xác đến 90%, và kém hiệu quả nhất đối với ung thư vú khi chỉ phát hiện được khoảng một nửa số trường hợp. Điều này phù hợp với nghiên cứu trước đây cho thấy các khối u gan thải ra một lượng lớn ctDNA, trong khi các khối u ở vú thải ra lượng ctDNA thấp hơn.

Dù đã thu được những kết quả khả quan, nhưng nhóm nghiên cứu cho biết sẽ cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu chuyên sâu hơn nhằm so sánh phương pháp mới này với các phương pháp ctDNA hiện có. Đây là cách để đảm bảo phương pháp đa phương thức này hoạt động tốt hơn và tiết kiệm chi phí hơn so với các xét nghiệm dựa trên phân tích đơn lẻ các đặc trưng ctDNA. Bên cạnh đó, nhóm nghiên cứu cần phải mở rộng thử nghiệm với các bệnh nhân mắc ung thư ở giai đoạn sớm hơn so với những bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu hiện tại.

“Nghiên cứu của chúng tôi chứng minh rằng SPOT-MAS, với sự kết hợp độc đáo giữa tính năng ctDNA và các thuật toán học máy tiên tiến, có thể phát hiện và định vị thành công nhiều loại ung thư thông qua các kỹ thuật giải trình tự chi phí thấp”, TS. Trần Lê Sơn, Trưởng nhóm nghiên cứu khoa học tại Viện Di truyền Y học - Gene Solutions, chia sẻ. “Hiện chúng tôi đang triển khai một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, kéo dài trong vài năm tới, nhằm đánh giá chính xác mức độ hiệu quả của SPOT-MAS trong việc sàng lọc ung thư sớm. Đây là bước bắt buộc nếu muốn cân nhắc ứng dụng SPOT-MAS rộng rãi trong xét nghiệm lâm sàng”.

Dù vậy, cần lưu ý rằng ctDNA không phải là quả cầu thần kỳ giúp soi chiếu và tiên đoán toàn bộ rủi ro ung thư có thể xảy đến. Phương pháp phân tích ctDNA chưa thể phát hiện tất cả các bệnh ung thư và nên được dùng như một công cụ bổ sung - chứ không thay thế - cho các tầm soát ung thư thường quy quan trọng được khuyến cáo hiện nay. Hiện tại, phương pháp này được xem là công cụ tiềm năng phát huy hiệu quả nhất trong việc sàng lọc đối với người trưởng thành có nguy cơ ung thư cao, giúp phát hiện dấu hiệu của tế bào ung thư và dự đoán vị trí của khối u trong cơ thể.

 Chú thích:

[1]https://elifesciences.org/for-the-press/63ced096/new-circulating-tumour-dna-test-measures-multiple-markers-to-detect-cancer-early

[2]https://genesolutions.vn/tin-noi-bat/nghien-cuu-ve-cong-nghe-tam-soat-som-ung-thu-spot-mas-xuat-hien-tren-cac-tap-chi-va-su-kien-uy-tin-quoc-te/