Ảnh minh họa.

Trước kỷ nguyên can thiệp động mạch vành, vai trò “hòn đá tảng” của Aspirin đối với bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được chứng minh thông qua thử nghiệm ISIS-2 (the second Internatinal Study of Infarct Survival) công bố vào năm 1988. Khái niệm liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép (DAPT – Dual Antiplatelet Therapy) lần đầu tiên được biết đến vào năm 2001 sau khi thử nghiệm CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) chứng minh sự kết hợp giữa hai thuốc chống ngưng tập tiểu cầu là Aspirin và Clopidogrel trên đối tượng bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp dùng kéo dài tới 12 tháng mang lại lợi ích lâm sàng tốt hơn hẳn so với những bệnh nhân chỉ dùng Aspirin đơn thuần, tuy nhiên nguy cơ chảy máu lớn ở những bệnh nhân dùng liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép cao hơn có ý nghĩa thống kê so với những bệnh nhân chỉ dùng đơn độc Aspirin. Sau thử nghiệm CURE, liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép được coi là nền tảng và không thể thiếu được trong điều trị bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp. Theo thời gian, sự ra đời của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu đối kháng thụ thể receptor P2Y12 thế hệ mới được chứng minh mang lại hiệu quả lâm sàng thậm chí vượt trội hơn Clopidogrel như Prasugrel thông qua thử nghiệm TRITON-TIMI 38 và Ticagrelor thông qua thử nghiệm PLATO, tuy nhiên đi song song với lợi ích làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ cơ tim thì chúng ta phải đối mặt với nguy cơ chảy máu lớn cao hơn. Vì vậy việc cá thể hóa điều trị để lựa chọn loại thuốc chống ngưng tập tiểu cầu “tối ưu” cho người bệnh tại thời điểm nhập viện là vô cùng quan trọng nhằm mang lại lợi ích lâm sàng và giảm nguy cơ chảy máu. Dựa vào đặc điểm cá nhân, trong một số trường hợp đặc biệt như những bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp kèm theo suy thận, nguy cơ cao phải phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành, kháng Clopidogrel hoặc nguy cơ huyết khối trong Stent nên được chỉ định ngay từ đầu dùng Ticagrelor; những bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp có tiền sử đột quỵ, hen phế quản, COPD, nhịp chậm hoặc không có điều kiện kinh tế để sử dụng Ticagrelor được khuyên nên sử dụng Clopidogrel; trong khi đó những bệnh nhân có BMI thấp, tuổi cao, cần phẫu thuật ngoài tim có thể lựa chọn hoặc là Clopidogrel hoặc là Ticagrelor.

Các thử nghiệm kéo dài < 12 tháng. Mốc 12 tháng được lấy từ thử nghiệm CURE, trong thử nghiệm này, nhóm bệnh nhân dùng Aspirin kết hợp với Clopidogrel (liều nạp 300 mg, sau đó 75 mg/mỗi ngày) trong vòng từ 3 đến 12 tháng (trung bình là 9 tháng) được chứng minh giảm tổng biến cố tim mạch có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng Aspirin đơn thuần. Lợi ích lâm sàng của liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép một lần nữa được chứng minh rõ ràng thông qua thử nghiệm CREDO; theo đó nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ ở nhóm bệnh nhân dùng liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép (Aspirin và Clopidogrel) sau 12 tháng điều trị giảm 26,9% so với nhóm chứng. Thời gian dùng liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép tới 12 tháng sau đó được chấp thuận, khuyến cáo và là mốc điều trị trong các thử nghiệm đánh giá hiệu quả giảm các biến cố thiếu máu cơ tim của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu mới loại đối kháng receptor P2Y12. Hiện tại, chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên nào được thiết kế nhằm mục đích đánh giá hiệu quả của liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép cho các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp có thời gian theo dõi dưới 12 tháng (ví dụ so sánh 6 tháng với 12 tháng). Một số bằng chứng không trực tiếp từ các thử nghiệm PRODIGY, RESET, EXCELLENT cho thấy nhóm bệnh nhân dùng liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép kéo dài không cải thiện tốt hơn về biến cố huyết khối trong Stent nhưng lại làm tăng nguy cơ chảy máu so với nhóm dùng liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu ngắn hạn; tuy nhiên số lượng bệnh nhân trong ba thử nghiệm này ít (tổng số khoảng 5000 bệnh nhân) và cũng chỉ có lần lượt khoảng 75, 55 và 51% bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp, mặt khác số lượng biến cố nhỏ và không tạo đủ lực thống kê để đưa ra kết luận chính xác. Các thử nghiệm kéo dài > 12 tháng Các thử nghiệm lớn ở trên như CURE, TRITONTIMI 38, PLATO cho thấy tại thời điểm 12 tháng, đường cong biến cố tim mạch có sự tách biệt khá rõ rệt, từ đó gợi ý liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép dùng hơn 12 tháng có thể mang lại lợi ích lâm sàng tốt hơn. Thêm vào đó, phân tích dưới nhóm của thử nghiệm CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization Management and Avoidance) trên bệnh nhân có bệnh động mạch cấp (tiền sử nhồi máu cơ tim, nhồi máu não, bệnh động mạch ngoại vi có triệu chứng, n = 9478) và đặc biệt những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim (n = 3846) khi dùng liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép là Aspirin kết hợp với Clopidogrel sẽ làm giảm tổng nguy cơ mắc biến cố tim mạch gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, nhồi máu não lần lượt ở 2 nhóm đó là 17% và 23% so với nhóm chỉ dùng Aspirin đơn độc khi theo dõi 30 tháng. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng DAPT đánh giá lợi ích và nguy cơ của việc dùng liệu pháp chống ngưng tập tiều cầu kép (Aspirin kết hợp với Clopidogrel hoặc Prasugrel) sau 12 tháng và sau 30 tháng so với nhóm chứng. 

Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân dùng liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép kéo dài 30 tháng giảm nguy cơ mắc biến cố tim mạch chính và huyết khối trong Stent (HR 0,29. 95%CI 0,17 - 0,48), giảm nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ (HR 0,71. 95%CI 0,59 - 0,85). Tuy vậy, việc sử dụng kéo dài các thuốc Thienopyridine làm tăng nguy cơ chảy máu lớn và chảy máu mức độ vừa (2,5% so với 1,6%, p = 0,001) [11]. Thử nghiệm lâm sàng lớn nhất đánh giá hiệu quả của liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép khi dùng kéo dài hơn 12 tháng ở bệnh nhân động mạch vành là PEGASUS-TIMI 54. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng này đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Ticagrelor kết hợp với liều thấp Aspirin cho các bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim từ 1 đến 3 năm. Trong thử nghiệm, 21.162 bệnh nhân được chia làm ba nhóm ngẫu nhiên, một nhóm dùng Ticagrelor 90 mg hai lần một ngày, một nhóm dùng Ticagrelor 60 mg hai lần một ngày và một nhóm placebo, thời gian theo dõi trung vị là 33 tháng. Kết quả ghi nhận nhóm dùng Ticagrelor 90 mg giảm 15% nguy cơ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ, trong khi nhóm dùng Ticagrelor 60 mg giảm 16% các nguy cơ trên khi so sánh với nhóm dùng placebo. Cả hai nhóm đều làm tăng nguy cơ chảy máu lớn theo thang điểm TIMI (2,6% và 2,3% so với 1,1%) nhưng tỷ lệ chảy máu ảnh hưởng tới tính mạng hoặc xuất huyết não không tử vong không khác biệt giữa 2 nhóm dùng Ticagrelor và cũng không khác biệt với nhóm dùng placebo. Tỷ lệ chảy máu và các tác dụng phụ khác như khó thở thấp hơn ở nhóm Ticagrelor 60 mg, chính vì vậy nhóm này có tỷ lệ ngừng thuốc, an toàn và dung nạp thuốc tốt hơn. Xem xét kỹ dữ liệu, ta thấy cứ điều trị Ticagrelor 60 mg cho 1.000 bệnh nhân trong vòng 3 năm, mỗi năm sẽ dự phòng được 13 biến cố liên quan tới thiếu máu cơ tim nhưng sẽ có 9 bệnh nhân gặp biến có xuất huyết lớn theo tiểu chuẩn TIMI; nói cách khác, số lượng bệnh nhân cần thiết để điều trị trong 3 năm để dự phòng một biến cố thiếu máu cơ tim (NNT: number need to treat) là 79, nhưng số lượng bệnh nhân điều trị để gặp một biến cố chảy máu lớn (NNH: number need to harm) là 109. Hai thử nghiệm lâm sàng khác gợi ý nên kéo dài thời gian liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép sau hội chứng động mạch vành cấp để làm giảm biến cố chảy máu là TRILOGY-ACS (TaRgeted platelet Inhibition to cLarify the Optimal strateGy to medicallY manage Acute Coronary Syndromes) và TRA 2P-TIMI 50 (Thrombin Receptor Antanonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events). Trong thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng TRILOGY-ACS, bệnh nhân được dùng Prasugrel hoặc Clopidogrel theo dõi tới 30 tháng, kết quả của thử nghiệm cho thấy so với Clopidogrel, Prasugrel không làm giảm có ý nghĩa thống kê các biến cố thiếu máu cơ tim trong khi tỷ lệ chảy máu ở hai nhóm là tương đương. Tuy nhiên, sau 1 năm theo dõi, đường cong biểu diễn biến cố thiếu máu của hai nhóm có xu hướng tách biệt có ỹ nghĩa, đặc biệt ở nhóm được can thiệp động mạch và nhóm có tổn thương động mạch vành nặng. Trong thử nhiệm TRA 2P-TIMI 50, vorapaxar (một thuốc ức chế receptor hoạt hoá protease 1) được chứng minh làm giảm nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim so với nhóm dùng placebo khi theo dõi trong vòng 36 tháng. Năm 2015, Udell JA và cộng sự tiến hành làm một nghiên cứu cộng gộp, số liệu được lấy từ các nghiên cứu.

Liệu pháp ức chế ngưng tập tiểu cầu kép là nền tảng điều trị bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp. Nhiều thử nghiệm lâm sàng chứng minh liệu pháp này giúp cải thiện biến cố tim mạch khi sử dụng kéo dài hơn 12 tháng cho các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp, tuy nhiên cần lưu ý tới biến chứng xuất huyết. Nghệ thuật điều trị của người thầy thuốc là cần cân bằng giữa lợi ích thiếu máu cơ tim và nguy cơ xuất huyết. Những bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp có nguy cơ chảy máu cao như: có tiền sử chảy máu hoặc nguy cơ chảy máu cao dựa theo thang điểm CRUSADE, có tiền sử đột quỵ, sử dụng thuốc chống đông đường uống hoặc sử dụng các thuốc giảm đau chống viêm không Steroid kéo dài, suy thận mạn giai đoạn IV-V nên sử dụng liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép ít hơn hoặc bằng 12 tháng. Ngược lại, những bệnh nhân có nguy cơ thiếu máu cơ tim cao như: có tiền sử tắc Stent, tái nhồi máu cơ tim, giải phẫu động mạch vành phức tạp, tổn thương động mạch vành phức tạp, đái tháo đường, bệnh động mạch chi dưới, suy thận mạn (đặc biệt giai đoạn III) nên được sử dụng chống ngưng tập tiểu cầu kép kéo dài hơn 12 tháng.