Các nhà nghiên cứu tại trường Y ĐH Massachusetts nghiên cứu về đột biến D614G của virus SARS-CoV-2

Khi dịch Covid-19 lây lan ra toàn cầu, David Montefiori tự hỏi làm thế nào mà loại virus chết người này lại có thể biến đổi khi nó lây truyền từ người sang người. Montefiori là trưởng phòng thí nghiệm nghiên cứu vaccine phòng AIDS tại Đại học Duke ở Durham, Bắc Carolina và đã dành phần lớn sự nghiệp của mình để nghiên cứu cách HIV đột biến để giúp virus này tránh khỏi hệ thống miễn dịch trong cơ thể. Điều tương tự cũng có thể xảy ra với SARS-CoV-2, ông nghĩ.

Nên vào tháng ba, Montefiori đã liên hệ với Bette Korber, một nhà sinh học tính toán tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Los Alamos (LANL) ở Sante Fe, New Mexico. Korber đã bắt đầu tìm kiếm hàng nghìn chuỗi gene coronavirus để tìm các đột biến có thể làm thay đổi đặc tính của virus khi nó lây lan ra khắp nơi trên thế giới.

Chưa hiểu biết hết

So với HIV, SARS-CoV-2 đang biến đổi chậm hơn nhiều nhưng có một đột biến nổi bật - nó nằm trong gene mã hóa protein gai, giúp các phần tử virus xâm nhập vào tế bào. Korber đã nhìn thấy sự đột biến xuất hiện lặp đi lặp lại trong các mẫu bệnh phậm của bệnh nhân mắc Covid-19. Ở vị trí axit amin thứ 614 của protein tăng đột biến, axit amin aspartate (viết tắt là D) thường xuyên được thay thế bằng glycine (viết tắt bằng G) do lỗi sao chép làm thay đổi một nucleotide trong chuỗi RNA 29,903 ký tự của virus này. Các nhà virus học gọi nó là đột biến D614G.

Vào tháng tư, Korber, Montefiori và một số nhà nghiên cứu khác đã cảnh báo trong một bản thảo được đăng lên cơ sở dữ liệu bioRxiv rằng “Đột biến D614G đang tăng ở mức báo động”. Phát hiện về đột biến D614G đã thu hút sự quan tâm rất lớn. Ngay cả những người hoài nghi nhất cũng phải chú ý vì trong nhiều tháng, đột biến này đã được tìm thấy trong hầu hết các mẫu bệnh phẩm SARS-CoV-2 được giải trình tự. “Biến thể này đã trở thành đại dịch. Do đó, tìm hiểu các đặc tính của nó là rất quan trọng, ” Nathan Grubaugh, một nhà dịch tễ học về virus tại Trường Y tế Công cộng Yale ở New Haven, Connecticut bình luận.

Grubaugh cho rằng cần phải nghiên cứu chi tiết các đột biến, vì điều đó có thể giúp kiểm soát đại dịch. Nghiên cứu có thể giúp loại trừ những điều đáng lo ngại nhất: những đột biến có thể giúp virus “trốn tránh” hệ thống miễn dịch, vaccine hoặc liệu pháp kháng thể.

Ngay sau khi SARS-CoV-2 được phát hiện ở Trung Quốc, các nhà nghiên cứu đã bắt đầu phân tích các mẫu virus và gửi các thông tin giải mã di truyền của virus lên các cơ sở dữ liệu online. Theo dõi các đột biến của virus cho phép các nhà nghiên cứu nắm bắt được mức độ lây lan, ước tính thời điểm SARS-CoV-2 lây lan.

Nhưng dữ liệu giải trình tự gene cho thấy coronavirus thay đổi chậm hơn so với hầu hết các virus khác. Virus SARS-CoV-2 điển hình chỉ tích lũy hai đột biến đơn ký tự mỗi tháng - tốc độ thay đổi khoảng một nửa so với cúm và chỉ bằng 1/4 so với HIV.

Các dữ liệu giải trình tự gene của hơn 90.000 chủng corona phân lập đã được lưu trữ và công khai (đăng tải trên www.gisaid.org) đã nhấn mạnh tính ổn định này của virus. Lucy Van Dorp, một nhà di truyền học tính toán tại Đại học London, cho biết, hai loại virus SARS-CoV-2 được thu thập từ bất kỳ nơi nào trên thế giới chỉ khác nhau trung bình 10 ký tự RNA trong số 29.903 tổng số ký tự.

Cho đến nay, các nhà nghiên cứu đã lập danh mục hơn 12.000 đột biến trong bộ gene SARS-CoV-2 nhưng thực sự chưa hiểu biết hết về các đột biến này. Nhiều đột biến sẽ không gây ra hậu quả gì chẳng hạn như không làm tăng khả năng lây lan hoặc không làm bệnh nặng lên, bởi vì chúng không làm thay đổi hình dạng của protein gai, nhưng lại có những đột biến làm thay đổi hẳn protein gai của virus.

Lây lan nhanh hơn?

Lượng bệnh nhân mang đột biến D614G tăng ở mức báo động trong thời gian từ tháng 2 tới tháng 6 vừa qua (lượng mẫu: 52.300 người). Nguồn biểu đồ: Nature.

Đột biến D614G được phát hiện lần đầu tiên trong virus thu thập ở Trung Quốc và Đức vào cuối tháng một vừa qua; hầu hết các nhà khoa học nghi ngờ đột biến phát sinh ở Trung Quốc. Hiện nay đột biến D614G hầu như luôn đi cùng với ba đột biến ở các phần khác của bộ gene SARS-CoV-2, đây cũng là bằng chứng cho thấy có thể là hầu hết các virus D614G đều có chung một gốc. Sau đó D614G nhanh chóng phổ biến khắp châu Âu. Trước tháng ba - khi hầu hết châu Âu rơi vào tình trạng đóng cửa - cả virus có đột biến ‘D’ và ‘G’ đều liên tục tăng và đến tháng tư thì chúng chiếm ưu thế.

Montefiori cho biết quan điểm của ông và Korber về D614G được định hình từ các nghiên cứu về HIV trước đây của họ - những kinh nghiệm đó cho thấy rằng ngay cả những đột biến dường như không có biểu hiện gì đáng kể cũng có thể ảnh hưởng sâu sắc đến cách hệ thống miễn dịch nhận ra và phản ứng với loại virus đó. Ông nói: “Chúng tôi rất lo lắng về điều này và chúng tôi cần xem liệu nó có ảnh hưởng đến hiệu quả vaccine hay không”.

Để đánh giá thêm liệu đột biến D614G có làm cho virus dễ lây lan hơn hay không, Montefiori đã đánh giá tác động của nó trong điều kiện phòng thí nghiệm và sử dụng các virus mô phỏng SARS-CoV-2 để lây nhiễm cho các tế bào (sử dụng các virus mô phỏng - ‘pseudovirus’ là cách thường làm khi nghiên cứu để kiểm tra các tác động của đột biến của các virus nguy hiểm như virus Ebola).

Nhóm đầu tiên đưa ra báo cáo thí nghiệm về pseudovirus đột biến D614G vào tháng sáu vừa qua là nhóm của Hyeryun Choe và Michael Farzan, tại Viện nghiên cứu Scripps ở La Jolla, California. Nhóm nghiên cứu của Montefiori đã đăng trên tạp chí Cell và một số nhóm khác cũng đăng bản thảo trên cơ sở dữ liệu bioRxiv. Các nhóm nghiên cứu đều chỉ ra cùng một kết luận: trong các virus mang đột biến D614G được nghiên cứu, thì virus mang đột biến G đã lây nhiễm cho tế bào mạnh hơn nhiều so với virus mang đột biến D – thậm chí gấp tới 10 lần trong một số trường hợp.

Tuy nhiên mối tương quan giữa các đột biến này với tình trạng nhiễm trùng ở người còn chưa được làm rõ. Các thí nghiệm chỉ đo lường khả năng các hạt này xâm nhập vào tế bào chứ chưa đo lường được các khía cạnh ảnh hưởng của chúng bên trong tế bào, chứ chưa nói đến sinh vật.

Sau đó, một số phòng thí nghiệm khác nghiên cứu các virus SARS-CoV-2 khác nhau để thử nghiệm khả năng lây nhiễm của chúng lên các tế bào phổi và tế bào hô hấp của người đang được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm, cũng như của các động vật thí nghiệm khác gồm chồn và chuột đồng. Nghiên cứu đầu tiên của những nhà nghiên cứu tại Đại học Texas Medical Branch ở Galveston, đã được công bố trong một bản thảo vào ngày 2/9, đã phát hiện ra rằng virus có đột biến có khả năng lây nhiễm cho các tế bào phổi và tế bào hô hấp cao hơn.

Kết quả phân tích trong kế hoạch Covid-19 Genomics UK Consortium, phân tích bộ gene của khoảng 25.000 mẫu virus cũng đã cho thấy dấu hiệu rõ ràng nhất về việc D614G có ảnh hưởng đến khả năng lây lan của SARS-CoV-2 ở người.

Một nhóm nghiên cứu do Andrew Rambaut, nhà sinh vật học tiến hóa tại Đại học Edinburgh, Vương quốc Anh, nhà dịch tễ học Erik Volz, tại Đại học Imperial London và nhà sinh vật học Thomas Connor tại Đại học Cardiff đã nghiên cứu sự lây lan của 62 cụm Covid-19 có mầm virus D và 245 cụm có mầm virus G. Các nhà nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt nào về mặt triệu chứng lâm sàng ở những người bị nhiễm virus nhưng virus G có xu hướng lây lan nhanh hơn. Theo Volz, ước tính của họ về sự khác biệt trong tốc độ lây lan dao động khoảng 20%.

Theo các nhà nghiên cứu thì việc nghiên cứu chuyên sâu về D614G sẽ giúp giải thích cách SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào ra sao – nhờ đó sẽ giúp hiểu được cách sử dụng thuốc, vaccine hoặc các liệu pháp kháng thể để ngăn chặn virus.

Có thể ảnh hưởng tới các liệu pháp kháng virus?

Hầu hết các nghiên cứu hiện nay cho thấy là các kháng thể trung hòa trong hệ thống miễn dịch có thể phát hiện và ngăn được SARS-CoV-2 đột biến D614G. Nhưng một số phát hiện mới cũng đang cho thấy các đột biến khác có thể giúp virus tránh được một số kháng thể.

Một nhóm nghiên cứu gồm các nhà virus học Theodora Hatziioannou và Paul Bieniasz, tại Đại học Rockefeller ở Thành phố New York, đã biến đổi gene virus viêm miệng mụn nước để nó sử dụng protein đột biến SARS-CoV-2 và làm lây nhiễm các tế bào để thử phản ứng với các kháng thể trung hòa. Thí nghiệm đã tạo ra các đột biến protein có khả năng chống lại các kháng thể lấy từ máu của những người đã khỏi bệnh Covid-19 cũng như các kháng thể đơn dòng mạnh.

Các nhà khoa học khác đang cố gắng chạy đua với sự tiến hóa của SARS-CoV-2 bằng cách dự đoán những đột biến nào có khả năng gây tác động nghiêm trọng. Jesse Bloom, một nhà virus học tiến hóa tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson ở Seattle, Washington, đứng đầu một nhóm nghiên cứu đã tạo ra gần 4.000 phiên bản đột biến của protein gai và đo lường tác động của chúng. Hầu hết các đột biến không tạo ra các tác động nghiêm trọng nhưng Bloom cũng cho biết: “có khả năng rằng virus sẽ có được những đột biến làm thay đổi độ nhạy với kháng thể và khả năng miễn dịch”.

Các nhà nghiên cứu lo ngại rằng, nếu không sử dụng các liệu pháp kháng thể thì các đột biến của virus corona sẽ trở nên ngày càng phổ biến hơn. Vì các liệu pháp kháng thể có thể giúp nhận ra nhiều vùng của protein đột biến và làm giảm nguy cơ đột biến thông qua chọn lọc tự nhiên của virus.

Tin tốt mới đây là, trong bản thảo nghiên cứu mới đăng trên bioRxiV, nhóm nghiên cứu của Montefiori đã phát hiện ra rằng đột biến D614G có thể khiến cho vaccine dễ “nhận diện” ra virus hơn. Chuột, khỉ và người được tiêm một trong số các loại vaccine ARN thử nghiệm, bao gồm cả vaccine đang được nhà sản xuất thuốc Pfizer ở thành phố New York phát triển đã tạo ra các kháng thể ngăn chặn vi rút G mạnh hơn virus D.

Với tình trạng virus G đang phổ biến khắp nơi thì phát hiện này sẽ là “tin tốt”. Nhưng với kinh nghiệm của một nhà khoa học đã theo dõi HIV đột biến nhiều lần và từ đó phải loại bỏ nhiều loại vaccine, Montefiori vẫn cảnh giác với khả năng SARS-CoV-2 có thể sinh đột biến để “trốn tránh” cuộc tấn công của loài người.

Tuy vậy, để hiểu về các đột biến này vẫn còn cần cả một chặng dài phía trước. Dựa trên kinh nghiệm nghiên cứu các virus khác trong dòng họ coronavirus, các nhà nghiên cứu cho rằng có thể mất nhiều năm để hiểu được các đột biến và tác động của nó.

Bảo Như lược dịch