Hình 1. Estradiol và tamoxifen [3].

Estrogen trong điều trị ung thư vú

Estrogen là một hormone quan trọng cho sự phát triển sinh dục và sinh sản, đặc biệt là ở phụ nữ. Thông qua việc cho phép các tế bào phát triển khi thích hợp, estrogen rất cần thiết cho giai đoạn dậy thì ở trẻ nhỏ và ngay cả trong cuộc sống của người trưởng thành, chẳng hạn như trong sự phát triển của xương, nồng độ estrogen thấp có thể dẫn đến chứng loãng xương. Tuy nhiên, trong trường hợp ung thư, estrogen có thể dẫn đến tăng sinh khối u và do đó làm cho bệnh tiến triển nặng hơn.

Bản chất estrogen là một nhóm các hormone steroid kỵ nước, bao gồm: estriol, estradiol, estrone. Ở phụ nữ, sau khi được tạo ra tại buồng trứng, estrogen sẽ di chuyển vào máu và hoạt động ở khắp mọi nơi trong cơ thể. Do có tính chất kỵ nước, nên estrogen muốn di chuyển trong máu phải liên kết với một loại protein vận chuyển (gọi là hormone giới tính gắn globulin). Tuy nhiên, cũng nhờ tính chất kỵ nước mà estrogen có thể dễ dàng đi qua màng tế bào khi chúng di chuyển được đến tế bào mục tiêu. Bên trong tế bào mục tiêu, estrogen sẽ liên kết với thụ thể estrogen (Estrogen Receptor - ER) tại tế bào chất, dẫn đến giải phóng protein sốc nhiệt (Heat Shock Protein - HSP) có chức năng bất hoạt ER. Điều này đồng thời làm thay đổi hình dạng của ER, cho phép dimer hóa (dimerization), 2 ER bắt cặp lại với nhau và phosphoryl hóa (phosphorylation), dẫn đến kích hoạt 2 vùng chức năng hoạt động (Activation Function - AF) trên ER là AF1 và AF2 có vai trò tuyển dụng các nhân tố hỗ trợ phiên mã (coactivators - CoA). Sau đó, dimer di chuyển vào nhân. Thông qua vùng liên kết DNA (DNA ‐ binding domain) nằm trên ER, dimer liên kết được với DNA tại một vùng trình tự đặc biệt nằm ở vùng khởi động phiên mã (promotor) gọi là yếu tố đáp ứng estrogen (Estrogen Response Element - ERE). Sau đó, dimer sẽ tuyển dụng các CoA thông qua AF1 và AF2. Điều này làm kích hoạt RNA polymerase II, dẫn đến phiên mã các gen đáp ứng estrogen (Estrogen responsive genes) có liên quan đến con đường tăng sinh tế bào.

Không phải tất cả các tế bào đều có sự tồn tại của ER. ER chỉ xuất hiện ở các tế bào nơi cần chúng. Khi ER biểu hiện quá mức trong tế bào vú (>50%), chúng sẽ gây sự tăng sinh tế bào mạnh mẽ, gia tăng sao chép DNA, tăng tỷ lệ đột biến, dẫn đến tăng nguy cơ phá vỡ quá trình tự hủy tế bào (apoptosis) và do đó gây ung thư vú. Các trường hợp này sẽ được chẩn đoán là ung thư vú ER dương tính (ER+). Theo Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute), ung thư vú ER+ chiếm khoảng 80% các trường hợp mắc ung thư vú [1, 2]. Vì vậy, việc phát triển các liệu pháp tác động lên estrogen hay ER nhằm điều trị ung thư vú là điều rất cần thiết.

Tamoxifen - chất đối kháng và chủ vận một phần

Trong các liệu pháp đối kháng estrogen để điều trị ung thư vú, tamoxifen là loại thuốc lâu đời nhất được sử dụng, bởi tính an toàn và khả năng dung nạp tốt. Tamoxifen là tác nhân điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (Selective Estrogen Receptor Modulator), được thiết kế để bắt chước hình dạng và thành phần hóa học giống với estradiol. Tuy nhiên, khác với estradiol, tamoxifen còn có thêm một đuôi bổ sung nhô ra đóng vai trò quan trọng trong việc đối kháng ER (hình 1). Bản thân tamoxifen là một tiền chất (prodrug) và phải được chuyển hóa thành chất chuyển hóa hoạt động (active metabolite) để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn. Các chất chuyển hóa của tamoxifen cho phép đối kháng estrogen mạnh nhất là 4-hydroxy tamoxifen và endoxifen, có ái lực đối với ER cao hơn khoảng 100 lần so với tamoxifen [3] và khoảng 3 lần so với estradiol [4], nên dễ dàng đánh bật estradiol để liên kết với ER. Ngoài tính chất đối kháng ER thông qua ức chế AF2, tamoxifen còn có cả tính chất chủ vận ER, một phần thông qua kích hoạt AF1. Tính chủ vận một phần này là do AF1 nằm ở vùng không phụ thuộc vào phối tử, được kích hoạt thông qua phosphoryl hóa. Vì vậy, phức hợp tamoxifen - ER vẫn có khả năng kích hoạt phiên mã, dẫn đến tăng sinh tế bào ung thư. Tuy nhiên, hoạt động này yếu hơn rất nhiều khi ER liên kết với estradiol, bởi vì đối với ER, chức năng hỗ trợ phiên mã của AF1 kém hơn so với AF2.

ER là một protein có nhiều vùng chức năng, trong đó có vùng AF2 (màu xanh lá) nằm trên vùng liên kết phối tử (ligand-binding domain) (màu xanh dương), và do đó mà chức năng của AF2 chịu tác động của phối tử để kích hoạt. Trên hình là ER khi hình thành dimer. Khi ER liên kết với estradiol (A), estradiol sẽ nằm bên trong ER, được bao bởi AF2, và do đó AF2 được kích hoạt. Trong khi đó, khi ER liên kết với tamoxifen (B), tamoxifen (màu hồng) có phần đuôi cồng kềnh khiến AF2 bị bung ra, dẫn đến bất hoạt chức năng của AF2.

Tính chất chủ vận và đối kháng một phần của tamoxifen phụ thuộc vào từng loại mô. Đối với mô tuyến vú, tamoxifen cho thấy khả năng đối kháng mạnh mẽ. Tuy nhiên, ở mô nội mạc tử cung và trong hệ thống máu, tính chủ vận của tamoxifen thể hiện rõ rệt thông qua có khả năng làm tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung từ 2-4 lần khi sử dụng trên 5 năm [5], gây thiếu máu cục bộ và tạo huyết khối tĩnh mạch [6]. Đặc tính chủ vận một phần của tamoxifen thi thoảng cũng được ghi nhận ở các bệnh nhân ung thư vú di căn, giai đoạn dễ xảy ra đột biến, khi các bệnh nhân xuất hiện đề kháng với tamoxifen và cho thấy sự tăng sinh khối u vú trở lại. Vì vậy, để điều trị ung thư vú hiệu quả, việc cần thiết là phải tìm kiếm một loại thuốc mới, có ái lực cao với ER, có tính chất đối kháng hoàn toàn và đặc biệt phải có cơ chế hoạt động hoàn toàn khác với các cơ chế đã biết trước đó để ngăn chặn sự kháng chéo giữa các thuốc.

Fulvestrant - chất thoái hóa và đối kháng hoàn toàn

Một chiến lược phát triển thuốc để tìm ra loại thuốc hoàn toàn không có tính chất chủ vận và có cơ chế hoạt động khác với tamoxifen đã được tiến hành trong một khoảng thời gian dài. Kết quả của cuộc tìm kiếm này là sự xuất hiện của loại thuốc fulvestrant, được phát hiện và phát triển bởi Hãng dược phẩm AstraZeneca (có trụ sở tại Vương quốc Anh) và được bán dưới thương hiệu Faslodex. Fulvestrant là chất điều hòa làm giảm thụ thể estrogen chọn lọc (Selective Estrogen Receptor Down-regulator) với cấu trúc gồm có 2 phần: phần đầu được thiết kế để giống với estradiol cho phép fulvestrant liên kết được với ER và có ái lực với ER cao hơn khoảng 36 lần so với tamoxifen; phần đuôi là một chuỗi fluoroalkyl kỵ nước cồng kềnh, gây cảm ứng thoái hóa ER thông qua hiệu ứng kỵ nước. Fulvestrant hoạt động theo cơ chế gắn nhãn kỵ nước (hình 2). Tác động của fulvestrant lên ER bao gồm: thứ nhất, khi liên kết với ER, fulvestrant sẽ làm suy yếu sự hình thành dimer của ER và ảnh hưởng đến con đường vận chuyển giữa tế bào chất và nhân (energy-dependent nucleo-cytoplasmic shuttling); từ đó, ức chế khả năng định vị nhân (nuclear localisation) của ER, giúp ngăn chặn ER đi vào nhân để phiên mã. Thứ hai, ngay cả khi phức hợp fulvestrant -ER đi vào nhân và liên kết được với DNA, sự phiên mã vẫn không xảy ra được do thiếu CoA, bởi vì cả AF1 và AF2 đều đã bị ức chế do fulvestrant, tính chất đối kháng hoàn toàn; thứ ba, phức hợp fulvestrant - ER kém ổn định, dẫn đến cảm ứng thoái hóa ER trong tế bào. Như vậy, fulvestrant sẽ liên kết, khóa và tăng tốc độ thoái hóa của ER, dẫn đến ức chế hoàn toàn tín hiệu của estrogen thông qua ER [7, 8].

Hình 1. Estradiol và tamoxifen [3].

Fulvestrant gây cảm ứng thoái hóa ER thông qua 1 trong 2 cơ chế mà vẫn chưa hoàn toàn được hiểu rõ. Cơ chế 1: phần đuôi kỵ nước của fulvestrant làm tăng khả năng kỵ nước trên bề mặt ER và do đó làm biến tính ER. Khi đó, các protein chaperone có nhiệm vụ kiểm tra chất lượng protein trong tế bào sẽ đến, liên kết với ER bị biến tính và đưa nó đến bộ máy phân hủy proteasome để loại bỏ. Cơ chế 2: phần đuôi kỵ nước của fulvestrant sẽ tạo cảm giác như ER đã bị tháo xoắn một phần. Khi đó, protein chaperone sẽ nhận diện và tới liên kết lên đuôi của fulvestrant để dán nhãn làm trung gian cho sự thoái hóa. Sau khi kích hoạt quá trình thoái hóa ER thành công, fulvestrant được giải phóng và bắt đầu lại vòng lặp.

Thay lời kết

Fulvestrant là loại thuốc duy nhất được FDA công nhận trong chiến lược phát triển thuốc có khả năng đối kháng ER hoàn toàn. Với cơ chế hoạt động độc đáo, fulvestrant đã cho thấy các đặc tính vượt trội so với tamoxifen. Tuy nhiên, fulvestrant vẫn còn một số hạn chế nhỏ như độ hòa tan kém nên sử dụng theo đường uống sẽ cho hiệu quả chưa cao. Nhằm khắc phục hạn chế đó, thời gian gần đây, Công ty Arvinas (Vương quốc Anh) cũng đã nghiên cứu và phát triển thành công loại thuốc ARV-471, một chất thoái hóa ER mạnh, được chứng minh ức chế các khối u vú trong các mô hình tiền lâm sàng. Điểm mạnh của loại thuốc này nằm ở việc sử dụng một kỹ thuật sinh học đầy mới mẻ - PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs). Hiện tại, ARV-471 đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, hứa hẹn sẽ đem đến một bước tiến mới trong điều trị ung thư vú ER dương tính.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] S.R.D. Johnston (2005), "Endocrinology and hormone therapy in breast cancer: selective oestrogen receptor modulators and downregulators for breast cancer - have they lost their way?", Breast Cancer Research - BCR, 7(3), pp.119-130.

[2] https://www.cancer.gov/types/breast/breast-hormone-therapy-fact-sheet.

[3] D.S. Goodsell (2002), "The molecular perspective: tamoxifen and the estrogen receptor", Stem Cells, 20(3), pp.267-268.

[4] D.H. Best, et al., (2018), Contributors, in Principles and applications of molecular diagnostics, Elsevier.

[5] B.S. Katzenellenbogen, et al. (1984), "Bioactivities, estrogen receptor interactions, and plasminogen activator-inducing activities of tamoxifen and hydroxy-tamoxifen isomers in MCF-7 human breast cancer cells", Cancer Res., 44(1), pp.112-119.

[6] T. Cuzick (1998), "Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials", The Lancet, 351(9114), pp.1451-1467.

[7] A.C. Lai and C.M. Crews (2017), "Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm", Nature Reviews Drug Discovery, 16(2), pp.101-114.

[8] C.K. Osborne, A. Wakeling, and R.I. Nicholson (2004), "Fulvestrant: an oestrogen receptor antagonist with a novel mechanism of action", British Journal of Cancer, 1, pp.2-6.

Nguyễn Thái Minh Trận¹, Võ Đức Duy²,  Phạm Đức Hùng³

¹Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh
²Đại học Uppsala (Thuỵ Điển)
³Bệnh viện Nhi Cincinnati, Đại học Cincinnati (Hoa Kỳ)