Rối loạn chuyển hóa acid béo (Fatty acid oxidation disorders - FAODs) là tình trạng bệnh lý hiếm gặp ở trẻ mới sinh ảnh hưởng đến việc chuyển hóa acid béo trong cơ thể. Thông thường cơ thể chuyển hóa đường glucose thành năng lượng, khi lượng glucose trong cơ thể được dùng hết, các acid béo dự trữ trong cơ thể sẽ được dùng thay thế (Houten et al., 2015). Cơ thể người mắc rối loạn chuyển hóa acid béo sẽ không thể chuyển hóa acid béo thành năng lượng dẫn đến tình trạng hạ đường huyết và tích tụ chất độc trong cơ thể kéo theo rối loạn chức năng gan (Rinaldo et al., 2002). Các biến chứng về não dẫn đến tử vong ở trẻ mới sinh có thể xảy ra ngay sau vài giờ và ở người lớn sau hai ngày (Ii et al., 2018). Rối loạn chuyển hóa acid béo bao gồm 4 nhóm chính: (1) rối loạn vận chuyển của các acid béo chuỗi dài vào ty thể, (2) khiếm khuyết oxy hóa nội bào của các acid béo chuỗi dài ảnh hưởng đến các enzyme liên kết màng, (3) khiếm khuyết oxy hóa của các acid béo chuỗi ngắn và trung bình ảnh hưởng tới các enzyme liên kết màng ty thể (4) rốiloạn ở chuỗi truyền điện tử trong quá trình oxy hóa ở ty thể (Vishwanath, 2016). Triệu chứng điển hình của FAODs có thể kể đến: hạ đường huyết, rối loạn cơ và nhịp tim, bệnh cơ xương và tiêu cơ vân (Houten et al., 2015). Tần suất xuất hiện của bệnh này dao động từ 1/5.000 đến 1/10.000 ở quần thể người Bắc Âu và Bắc Mỹ (Ii et al., 2018). Hầu hết các dạng của FAODs được di truyền từ bố mẹ sang con theo cơ chế di truyền lặn, do đó với mỗi trẻ mới sinh sẽ có ¼ xác suất mang ½ suất mang 1 allen gây bệnh và ¼ xác suất không mang bệnh (Ii et al., 2018).

Cho đến nay, đã có 11 dạng rối loạn chính được phát hiện và nghiên cứu (Bảng 1). Thiếu hụt enzyme điều hòa vận chuyển acylcarnitine và carnitine (CACTD) và thiếu hụt carnitine palmitoyltransferase loại 2 (carnitine palmitoyltransferase type 2 deficiency – CPT2D) là 2 dạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng nhất trong các dạng rối loạn chuyển hóa acid béo kể trên (Wilcken, 2010; Yang et al., 2001). Bệnh nhi khởi phát CACTD thường mang bệnh cơ tim nặng, rối loạn nhịp thất, hạ đường huyết, tăng kali máu và có thể dẫn đến đột tử (Yang et al., 2001). Triệu chứng lâm sàng khởi phát của CACTD thường trùng lặp với CPT2D, do đó việc chẩn đoán di truyền dựa vào đột biến trên gen gây bệnh là cần thiết để phân biệt hai dạng rối loạn chuyển hóa acid béo này (Wieser et al., 2003). Nguyên nhân gây CACTD được xác định là do đột biến trên gen SLC25A20, gen mã hóa protein CACT có vai trò vận chuyển acylcarnitine và carnitine vào ra màng ty thể sau khi quá trình tổng hợp lại Acyl-CoAhoàn tất. Các đột biến đã được phát hiện trên gen SLC25A20 đều dẫn đến sự tổng hợp không hoàn chỉnh của protein CACT. Do đó bệnh nhân mắc CACTD sẽ không thể chuyển hóa acid béo thành năng lượng một cách hiệu quả dẫn đến thiếu hụt năng lượng, đồng thời tích tụ acylcarnitines không phân giải được gây độc cho cơ thể (Korman et al., 2006). Đối với CPT2D, đây là một dạng FAODs với các triệu chứng như không dung nạp vận động dẫn đến tiêu cơ vân và nguy cơ suy thận (Longo et al., 2006). Một số triệu chứng nặng hơn của CPT2D có thể kể đến như dị dạng khuôn mặt, rối loạn chức năng thận và rối loạn dẫn truyền thần kinh có thể dẫn tới tử vong (Longo et al., 2006). Đột biến trên gen CPT2 là nguyên nhân gây CPT2D (Wieser et al., 2003).

Như đã đề cập ở trên, FAODs được chia thành nhiều dạng, mỗi dạng lại liên quan tới những đột biến khác nhau trên những gen khác nhau. Với số lượng đột biến đa dạng như vậy, việc tiếp cận nghiên cứu bằng phương pháp giải trình tự truyền thống như Sanger trở nên kém hiệu quả. Gần đây, nghiên cứu các bệnh có số lượng đột biến lớn thường áp dụng công nghệ giải trình tự thế hệ mới để giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS) hoặc giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (WES) (Fedurco et al., 2006; Turcatti et al., 2008). Thay vì giải trình tự một đoạn đơn lẻ, kĩ thuật giải trình tự gen thế hệ mới cho phép giải trình tự nhiều đoạn cùng một lúc, từ đó đẩy nhanh tiến độ và hiệu quả.

Mục tiêu của nghiên cứu này là sàng lọc và xác định đột biến liên quan đến rối loạn chuyển hóa acid béo trên bệnh nhân Việt Nam thông qua phương pháp giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa.

Qua thời gian thực hiện, kết quả đã phát hiện một đột biến gây bệnh đã biết c.199-10T>G dạng đồng hợp tử ở vùng intron 2 của gen SLC25A20. Đột biến trên gen SLC25A20 thường dẫn đến thiếu hụt enzyme điều hòa vận chuyển acylcarnitine và carnitine (CACTD) – một dạng hiếm gặp của FAODs. Phân tích “in silico” đã dự đoán sự thay đổi từ T sang G gây ra bởi đột biến c.199-10T>G có ảnh hưởng đến vị trí cắt gắn tiền mRNA và dẫn tới sự bỏ qua vùng mã hóa trong quá trình cắt gắn tiền mRNA của gen SLC25A20. Phân tích di truyền trong gia đình cho thấy bố và mẹ của bệnh nhân đều mang đột biến c.199-10T>G dạng dị hợp tử. Kết quả này không chỉ giúp cho việc chẩn đoán và xây dựng phương hướng điều trị cho bệnh nhân thêm hiệu quả mà còn cung cấp thông tin quan trọng phục vụ việc nghiên cứu và tư vấn di truyền cho những bệnh nhân người Việt Nam mắc FAODs trong tương lai.

(nthang)