Các nhà nghiên cứu tại Đại học McMaster đã phát triển một mô hình AI tạo sinh mới có khả năng rút ngắn đáng kể quá trình khám phá thuốc — và trong các thử nghiệm ban đầu, nó đã thiết kế thành công một loại kháng sinh hoàn toàn mới.

Phát hiện này cho thấy AI có thể cải thiện mạnh mẽ quá trình tìm kiếm chậm chạp và tốn kém các loại thuốc kháng vi sinh vật mới, trong bối cảnh vi khuẩn và các vi sinh vật khác liên tục tiến hóa khả năng kháng lại các loại thuốc hiện có.

Mô hình mới, có tên SyntheMol-RL, được huấn luyện để khám phá một không gian hóa học khổng lồ với tối đa 46 tỷ hợp chất có thể — vượt xa khả năng thử nghiệm thực tế trong phòng thí nghiệm, nơi ngay cả các sàng lọc quy mô lớn cũng chỉ đạt khoảng một triệu phân tử.

Dựa trên khoảng 150.000 “khối xây dựng” phân tử và một tập hợp 50 phản ứng tổng hợp hóa học, mô hình AI này được thiết kế để tạo ra các ứng viên kháng sinh có cấu trúc hoàn toàn mới.

“Trong phòng thí nghiệm, chúng ta có thể xây dựng các hợp chất hóa học từ những mảnh nhỏ hơn, giống như ghép các khối Lego phân tử,” phó giáo sư Jon Stokes, người phát triển mô hình này, cho biết. “SyntheMol-RL sắp xếp các mảnh này theo những cách khác nhau, nhanh hơn nhiều so với con người, để tạo ra các hợp chất lớn hơn mà theo kiến thức của nó có thể có hoạt tính kháng khuẩn.”

Ông Stokes, thành viên của Viện Nghiên cứu Bệnh truyền nhiễm Michael G. DeGroote, cho biết dù AI tạo sinh ngày càng hiệu quả trong việc thiết kế ứng viên kháng sinh mới, nhưng các đặc tính quan trọng quyết định khả năng ứng dụng lâm sàng vẫn rất khó đánh giá nếu không qua các thử nghiệm phòng thí nghiệm tốn kém.

“Việc tìm ra một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn trong phòng thí nghiệm là chưa đủ nếu nó không tan trong cơ thể, hoặc độc với tế bào người, hoặc không thể chuyển hóa và đào thải sau khi hoàn thành nhiệm vụ,” ông giải thích. “Thuốc tẩy cũng diệt khuẩn — lửa cũng vậy. Nhưng rõ ràng chúng không đáp ứng các tiêu chí khác. Một ứng viên thuốc tốt phải thỏa mãn nhiều điều kiện, nếu không nó sẽ không bao giờ trở thành thuốc thực sự.”

Các phiên bản trước của SyntheMol chỉ tập trung vào việc thiết kế phân tử có hoạt tính kháng khuẩn mà chưa xét đến các đặc tính quan trọng khác. Tuy nhiên, trong hai năm qua, nhóm của Stokes — hợp tác với Đại học Stanford — đã cải tiến mô hình để chỉ tạo ra các hợp chất vừa có khả năng kháng khuẩn, vừa dễ tổng hợp trong phòng thí nghiệm và có khả năng hòa tan trong cơ thể.

“Có sự mâu thuẫn lớn giữa các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn và các hợp chất tan trong nước,” nghiên cứu sinh Gary Liu, người phát triển chính của mô hình, cho biết. “Trước đây, khi lọc các hợp chất vừa kháng khuẩn vừa tan, số lượng ứng viên giảm mạnh. Vì vậy, chúng tôi đưa khả năng hòa tan vào ngay trong quá trình tạo phân tử, và giờ mô hình có thể thiết kế các ứng viên thuốc có tiềm năng lâm sàng cao hơn.”

Trong một nghiên cứu mới công bố ngày 23 tháng 4 và được chọn làm trang bìa số tháng 6 của tạp chí Molecular Systems Biology, nhóm của Stokes đã thử nghiệm mô hình cải tiến này. Họ yêu cầu AI tạo ra các kháng sinh tan trong nước có thể điều trị nhiễm trùng do Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng) — một loại vi khuẩn thường gây nhiễm trùng da — và nhanh chóng thu được một số kết quả khả quan.

Trong 79 hợp chất kháng khuẩn do mô hình đề xuất, nhóm nghiên cứu đã tập trung vào một hợp chất đặc biệt thú vị — một phân tử mới, tan trong nước và có khả năng kháng S. aureus.

Ứng viên thuốc do máy tính thiết kế này, được đặt tên là synthecin, sau đó được bào chế thành kem bôi tại phòng thí nghiệm và thử nghiệm trên mô hình chuột bị nhiễm trùng kháng thuốc.

“Synthecin có hiệu quả rất cao trong việc kiểm soát nhiễm trùng,” nghiên cứu sinh Denise Catacutan, người phụ trách phần thí nghiệm sinh học, cho biết. “Nó hoạt động rất tốt như một thuốc bôi ngoài da, và cũng cho thấy tiềm năng ban đầu để phát triển thành thuốc dùng toàn thân trong tương lai.”

Dù nghiên cứu cho thấy tiềm năng của synthecin, nhóm vẫn chưa xác định được cơ chế mà thuốc tiêu diệt vi khuẩn — một bước quan trọng để đánh giá độ an toàn và khả năng đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Hiện họ đang tiếp tục nghiên cứu “cơ chế tác động” này.

Bất kể kết quả ra sao, nhóm nghiên cứu xem việc phát hiện synthecin là bằng chứng cho thấy AI có thể nhanh chóng tạo ra các ứng viên thuốc tiềm năng cao, chuyển trọng tâm từ việc “tìm kiếm” sang “thiết kế và tối ưu hóa” thuốc.

Theo ông Stokes, sự thay đổi này không chỉ quan trọng đối với kháng sinh mà còn với toàn bộ lĩnh vực hóa sinh.

“Chúng tôi dùng mô hình để thiết kế kháng sinh mới, nhưng nó có thể làm được nhiều hơn thế,” ông nói. “Chúng tôi xây dựng nó theo hướng không phụ thuộc bệnh lý, nghĩa là nó có thể dễ dàng tạo ra ứng viên thuốc cho tiểu đường, ung thư hoặc các bệnh khác.”

Phòng thí nghiệm của ông Stokes đang tiếp tục cải tiến SyntheMol và dự kiến một phiên bản mạnh hơn sẽ được ra mắt trong năm nay.