Giáo sư Ruth Ashery-Padan. Tín dụng hình ảnh: Đại học Tel Aviv

Lần đầu tiên, họ đã xác định được các protein đóng vai trò chính trong sự phát triển và hoạt động của mô bị ảnh hưởng bởi căn bệnh này, tìm thấy vị trí chính xác của chúng trong bộ gen và phát hiện ra mối liên hệ giữa các biến thể trong các vùng gen này và nguy cơ mắc bệnh AMD.

Phát hiện mới giúp tăng cường sự hiểu biết về chức năng chưa được biết đến trước đây của các vùng gen bên ngoài gen. Phương pháp mà các nhà nghiên cứu sử dụng có thể cho phép giải mã các cơ chế di truyền bổ sung liên quan đến các bệnh di truyền phức tạp khác nhau.

Nghiên cứu được công bố trên tạp chí PLOS Biology .

Giáo sư Ashery-Padan giải thích: “Một trong những thách thức lớn trong nghiên cứu di truyền ngày nay là giải mã cơ chế di truyền của các bệnh phức tạp do sự kết hợp của một số yếu tố di truyền và môi trường khác nhau gây ra, thay vì một khiếm khuyết có thể xác định được trong một gen duy nhất.

“Bệnh tiểu đường, bệnh đường ruột và các bệnh tâm thần khác nhau chỉ là một vài ví dụ. Trong nghiên cứu của mình, chúng tôi chọn tập trung vào AMD, căn bệnh gây thoái hóa võng mạc trung tâm, nguyên nhân chính gây giảm thị lực ở người cao tuổi ở các nước phát triển.”

Giáo sư Elkon cho biết thêm: “AMD có một thành phần di truyền quan trọng. “Các nghiên cứu so sánh bộ gen của những người mắc và không mắc bệnh AMD, cũng như một loạt các bệnh di truyền phức tạp khác, đã tìm thấy sự khác biệt ở một số vùng gen, có thể liên quan đến các yếu tố nguy cơ gây bệnh. Tuy nhiên, những khác biệt này không được phát hiện ở bất kỳ gen cụ thể nào, mà ở các vùng rộng lớn trải dài giữa các gen, chức năng và phương thức hoạt động của chúng vẫn chưa được biết rõ.

“Trên thực tế, các nghiên cứu so sánh đã xác định được toàn bộ các vùng gen có thể liên quan đến căn bệnh này nhưng không thể xác định bất kỳ đặc điểm cụ thể nào ở những vùng này và xác định đó là một yếu tố rủi ro. Nghiên cứu của chúng tôi đã giải quyết vấn đề này.”

Nghiên cứu tập trung vào các tế bào của một lớp mô gọi là biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), hỗ trợ các tế bào cảm quang trong võng mạc và rất cần thiết cho sự phát triển ban đầu cũng như sự tồn tại của chúng trong suốt cuộc đời của một cá nhân. Theo các nhà nghiên cứu, mô này bị ảnh hưởng ngay từ giai đoạn sớm nhất của AMD.

Giáo sư Ashery-Padan cho biết: “Đầu tiên, chúng tôi muốn hiểu cơ chế di truyền kích hoạt và điều chỉnh hoạt động cụ thể của các tế bào biểu mô sắc tố.

“Thông qua một loạt thí nghiệm, loại bỏ các loại protein khác nhau trong cả mô hình chuột và tế bào người, chúng tôi đã xác định được hai protein chính là LHX2 và OTX2, cùng nhau quyết định sự biểu hiện của nhiều gen duy nhất cho mô này. Các protein đóng vai trò là chất kích hoạt phiên mã, liên kết với các vị trí điều hòa cụ thể trong bộ gen để xác định gen nào sẽ được biểu hiện trong một tế bào cụ thể.”

Thách thức tiếp theo là lập bản đồ vị trí chính xác của hai protein trong bộ gen. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng một công nghệ tiên tiến có tên là ChIP-seq, một phương pháp giải trình tự DNA xác định các vị trí liên kết nơi các protein liên kết với DNA.

Giáo sư Elkon cho biết: “Chúng tôi thấy rằng các vị trí liên kết của hai protein khá gần nhau.

“Hơn nữa, chính những địa điểm này trước đây đã được xác định là có liên quan đến các yếu tố rủi ro đối với AMD - cụ thể là các trình tự cho thấy sự khác biệt giữa những người có và không có AMD. Chúng tôi giả định rằng do những thay đổi trong trình tự DNA ở các vùng gen này, các protein phiên mã không thể dễ dàng tìm thấy và liên kết với các vị trí liên kết của chúng. Điều này làm giảm sự biểu hiện của gen gần đó được điều chỉnh bởi các protein phiên mã, mã hóa một kênh ion được coi là quan trọng đối với chức năng của mắt. Việc giảm hoạt động của gen ảnh hưởng đến toàn bộ mô, làm tăng nguy cơ phát triển AMD.”

Giáo sư Ashery-Padan kết luận: “Lần đầu tiên, chúng tôi có thể lập bản đồ vị trí gen chính xác của những protein này và nhận thấy rằng chúng hoạt động trong một khu vực trước đây được xác định là có liên quan đến các yếu tố rủi ro đối với AMD.

“Phát hiện của chúng tôi cung cấp cái nhìn sâu sắc mới về một vấn đề chưa được giải quyết trước đây: chức năng và phương thức hoạt động của các chuỗi gen nằm bên ngoài gen và cách chúng liên quan đến các bệnh di truyền phức tạp. Chúng tôi tin rằng phương pháp nghiên cứu mới của chúng tôi sẽ cho phép xác định và lập bản đồ nhiều cơ chế di truyền khác liên quan đến AMD và các bệnh di truyền phức tạp khác.”